大剂量阿托伐他汀预防冠状动脉介入诊疗术后对比剂肾病的临床效果研究

李文华，王冬松，李东野，罗圆媛，徐通达，朱 红，张延斌

目前对比剂在临床的应用日益广泛，对比剂肾病 (CIN)的发病率呈上升趋势。有研究发现CIN已成为院内获得性急性肾衰竭的第3位原因［1］，仅次于肾脏灌注不足和肾毒性药物。CIN不仅延长了患者住院时间，加重了患者经济负担，而且增加了远期并发症发生率和死亡率。他汀类药物的使用对对比剂引起的肾损害有一定的预防作用。本研究采用前瞻性随机对照试验，探讨大剂量阿托伐他汀治疗对CIN发生的预防效果，同时联合检测超敏C反应蛋白 (hs－CRP)，探讨炎症反应在CIN发病机制中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年3月—2011年9月在我院心血管内科行冠状动脉造影术 (CAG)和 (或)经皮冠状动脉介入术 (PCI)的住院患者180例，其中男114例 (63.3%)，女66例 (36.7%);年龄45～81岁，平均 (61.5±11.2)岁。病例排除标准:严重肝肾功能异常者、术前2周和研究期间使用肾毒性药物者、严重心力衰竭者，肿瘤患者、碘对比剂过敏者。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 CIN的诊断标准 术后48 h内血肌酐 (Scr)水平较术前升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或较基础值升高25%，并排除急性心力衰竭、严重心律失常、急性心肌梗死等其他影响肾功能的因素［2］。

1.3 方法 将患者按随机数字表随机分为80 mg大剂量他汀组 (强化他汀组，n=90)及20 mg常规剂量他汀组 (常规剂量组，n=90)，分别于术前2～3 d口服阿托伐他汀 (立普妥)80 mg/晚或20 mg/晚，术中均使用低渗非离子型对比剂 (碘海醇)。两组患者分别于术前24 h内和术后12 h、24 h、48 h测定血Scr、尿素氮 (BUN)、hs－CRP，术前1 d和术后12 h、24 h、48 h留取尿液标本检测胱抑素C(Cys C)。肾功能指标于采血后即在本院生化室以OLYMPUS AU2700自动生化仪进行测定，hs－CRP在本院实验室采用ELISA方法检测。尿液标本以3 000 r/min，4℃离心20 min，取上清液2 ml用2个EP管分装，置于－80℃冰箱中冰冻保存。所有样本均于研究结束时统一以ELISA方法检测尿Cys C水平。

肾小球滤过率估测值 (eGFR)采用适合中国人的改良MDRD 公式［3］进行计算:eGFR(ml·min－1·1.73－2) =175×SCr(mg/dl)－1.154×年龄－0.203× (0.79女性)。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用 (±s)表示，均行正态性及方差齐性检验，组内不同时间点比较采用方差分析，组间比较采用t检验;组间计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床情况比较 两组患者的年龄、性别构成、吸烟率、体质指数，高血压、高脂血症、糖尿病病史发生率，手术时间、碘海醇用量、血红蛋白 (Hb)、空腹血糖 (FBG)、eGFR及用药率间差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of patients between two groups

2.2 两组PCI术前后Scr、eGFR、hs－CRP及尿Cys C变化常规剂量组治疗前和治疗后各时间Scr、eGFR水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。常规剂量组治疗前和治疗后各时间点hs－CRP、尿Cys C水平间差异均有统计学意义(F总=8.13，P＜0.05);且术后12 h、24 h及48 h时的hs－CRP、尿Cys C水平均较术前升高，差异有统计学意义 (P＜0.05)。

强化他汀组治疗前和治疗后各时间点Scr、eGFR、hs－CRP水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗前和治疗后各时间点尿Cys C水平间差异有统计学意义 (F总=14.75，P＜0.05);且术后12 h、24 h时尿Cys C水平较术前升高，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，术后48 h与术前比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)。

两组各时间点Scr和eGFR水平间差异均无统计学意义(P＞0.05);常规剂量他汀组术后12 h、24 h、48 h时hs－CRP水平高于同期强化他汀组，术后12 h、24 h尿Cys C高于同期强化他汀组，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，术后48 h尿Cys C水平与强化他汀组间差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

表2 两组PCI术前后肾功能、eGFR、hs－CRP、尿Cys C比较 (±s)Table 2 Comparison of the level of Scr，eGFR，hs－CRP and urinary CysC before and after PCI between two groups

表2 两组PCI术前后肾功能、eGFR、hs－CRP、尿Cys C比较 (±s)Table 2 Comparison of the level of Scr，eGFR，hs－CRP and urinary CysC before and after PCI between two groups

注:与术前比较，*P＜0.05;与强化他汀组同时间点比较，△P＜0.05;eGFR=肾小球滤过率估测值;hs－CRP=超敏C反应蛋白，尿Cys C=尿胱抑素C

例数 Scr(μmol/L)术前 术后12 h术后24 h术后48 h 48 h常规剂量组 90 71±18 71±17 77±18 74±18 95±23 95±25 90±24 92±23 7±3 9±3＊△ 11±4＊△ 10±4＊△ 59±21 195±45＊△252±77＊△ 116±38 eGFR(ml·min－1·1.73 m －2)术前 术后12 h术后24 h术后48 h hs－CRP(mg/L)术前 术后12 h术后24 h术后48 h尿Cys C(μg/L)术前 术后12 h 术后24 h 术后*强化他汀组 90 73±17 74±17 76±17 75±17 93±22 91±22 89±22 90±21 7±4 7±3 7±4 7±4 62±23 125±38* 198±68* 90±35 F 值F总=0.92，F组间 =1.46，F时间=1.39 F总 =0.94，F组间=2.42，F时间=1.85 F总 =7.54，F组间 =8.36，F时间＜0.05=8.02 F总 =18.72，F组间=21.82，F时间 =20.71 P值 ＞0.05 ＞0.05 P＜0.05 P

2.3 两组CIN发生率比较 PCI术后强化他汀组2例(2.2%)发生CIN，常规剂量他汀组10例 (11.1%)，两组CIN发生率差异有统计学意义 (χ2=4.38 P＜0.05)。

3 讨论

目前CIN的发病机制尚不完全明确，可能的机制主要为:肾血流动力学改变，肾髓质缺血，直接肾小管内皮细胞的毒性反应、氧自由基激活等。注射对比剂使血管舒缩因子的比例失衡［4］，肾血管持续性收缩造成肾脏血流重新分配，肾髓质缺血，降低氧供。对比剂可引起肾皮质内层的近曲小管上皮细胞发生细胞空泡样变性和胞质溶酶体改变为特征的直接细胞毒性效应［5－6］。对比剂也可引起氧自由基生成增多和清除减少，引起氧化应激，诱导肾小管上皮细胞凋亡，造成肾小管损害［7－10］。另外也可能与对比剂介导的炎症反应和氧化应激有一定的关系［9］。

关于CIN的预防目前公认的为水化疗法。而他汀类药物对CIN的预防价值是近年的研究热点。他汀类药物除具有调脂作用外，还有重要的独立于调脂的多重作用，表现为:抗细胞增殖、抗炎症、调节免疫、调节肾脏循环等作用。他汀类药物预防CIN的可能机制为:(1)他汀类药物可抑制炎症反应、抑制促炎症因子的释放，减轻对肾小管细胞的毒性作用。本研究中，两组术后12 h、24 h时Cys C水平均较术前升高，说明对比剂对肾功能有损害作用，强化他汀组术后12 h、24 h、48 h时Cys C及hs－CRP水平较常规剂量组明显减低，且CIN发生率更低，与陈光铃等［11］、Jia等［12］研究相似，提示 CIN发病风险降低可能与炎症因子的降低有关。(2)他汀类药物可减少内皮素的合成，改善肾脏血流灌注不足和局部缺血，从而保护肾功能。(3)他汀类药物能增加一氧化氮 (NO)的合成，减少氧自由基，改善内皮功能，促进肾功能的恢复;NO还可舒张肾小球入球小动脉和出球小动脉，降低肾脏血管阻力，使肾小球滤过率增加。

CRP是一种能与肺炎球菌荚膜C多糖反应的急性反应蛋白，而经超敏检测技术检测到的＜10 mg/L的CRP称为hs－CRP。hs－CRP是反应机体炎症状态非常敏感的非特异性指标，其主要作用是调理感染、激活补体、参与细胞凋亡。汪斌等［13］研究表明:冠状动脉造影诊治中患者体内 hs－CRP水平的升高与CIN的发生有相关性。苏津自等［14］的研究显示术前hs－CRP水平升高是CIN的独立危险因素。Patti等［15］的研究表明PCI前预防性应用他汀类药物可以减少术后CIN及心血管事件发生的风险。本研究中，常规剂量组PCI术后12 h、24 h、48 h hs－CRP较术前升高，强化他汀组较术前无明显升高，说明阿托伐他汀具有减轻炎症反应、保护肾功能的作用。提示，他汀类药物对hs－CRP的调节具有剂量相关性。血清Scr、eGFR是传统的衡量肾小球功能的指标，但对肾功能的变化不敏感。有研究表明，Cys C是早期反应肾功能损害的标志物。本研究两组患者术后12 h、24 h时尿Cys C水平较术前升高，说明术后12 h、24 h时尿Cys C水平的变化能早期反应对比剂诱发的肾功能变化。

综上所述，相对于常规剂量阿托伐他汀的使用，大剂量阿托伐他汀能有效预防CIN的发生。大剂量阿托伐他汀减轻炎症的作用要优于小剂量阿托伐他汀，PCI术后hs－CRP的升高可能与对比剂介导的炎症反应有关系。

本研究尚存在一定的局限性，样本数量较小，不能完全除外入选患者混杂因素的影响。阿托伐他汀对CIN的防治作用及进一步的疗效仍需大样本多中心研究进一步明确。

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