伊班膦酸钠输注液和阿伦膦酸纳片防治老年性骨质疏松症的疗效对比研究

李改丽，呼永河，张 汝，王晓湘，王 建，王 炜，汪丙昂

随着社会老龄化的发展，老年性骨质疏松症的防治愈来愈重要。目前，双膦酸盐类药物已广泛用于骨质疏松症的防治，其能够有效抑制破骨细胞活性、增加骨密度、降低骨折风险［1－2］。但是不同类型的双膦酸盐类药物各有其优缺点。为寻求老年性骨质疏松症的最佳治疗方案，本研究探讨了伊班膦酸钠输注液和阿伦膦酸纳片治疗老年性骨质疏松症的疗效和安全性，并进行了成本－效益比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准 (1)年龄≥75岁; (2)第2～4腰椎(L2～4)或总髋骨密度 (BMD)t值≤－2.5个标准差; (3)入组时可以适度自主行动;(4)自愿在知情同意书上签字。

1.2 排除标准 (1)有其他代谢性骨病史;(2)正接受雌激素、糖皮质激素或肝素治疗者;(3)有严重心脏、肝肾疾病者;(4)有甲状腺疾病、皮质醇增多症等影响骨代谢疾病者;(4)有自身免疫疾病者。

1.3 临床资料 收集2009年3月—2011年3月在四川成都军区总医院和成都解放军第452医院两所医院骨科和老年病科门诊就诊或住院的老年性骨质疏松症且符合上述入选标准的102例骨质疏松症患者，年龄75～90岁，平均78.3岁;男74例，女28例。

1.4 方法 为避免绝经后骨质疏松症的因素影响，将所有患者先分为男性组和女性组，然后两组患者分别采用随机数字表法分到伊班膦酸钠组和阿仑膦酸钠组，每组51例。

两组患者均口服凯思立D 1片/晚 (每片含元素钙500 mg，维生素D 200 U，上海安盛药业)。在此基础上，伊班膦酸钠组每3个月给予2 mg伊班膦酸钠输注液 (河北医科大学生物医学中心研制)入250 ml 0.9%氯化钠溶液静脉滴注，滴注时间至少2 h;B组给予阿仑膦酸钠片 (福善美，默沙东公司)70 mg，1次/周，清晨空腹温开水送服，服药后0.5 h内不能平卧。两组治疗时间均为1年。疗程结束后对临床疗效及成本进行对比分析。

1.5 观察指标

1.5.1 骨密度的变化 于治疗前及治疗6个月、1年时测定腰椎和股骨颈部位骨密度变化。骨密度测量采用美国Lunar公司的双能X线骨密度仪 (DXA)行后前位测量。

1.5.2 骨吸收指标的变化 骨吸收的指标为血清I型胶原交联羧基末端肽 (CTX－Ⅰ，罗氏公司化学发光试剂盒)，批内和批间变异系数为2.2%和4.5%。于治疗前和治疗6个月后、1年时分别采集血清测量CTX－Ⅰ。

1.5.3 疼痛疗效的评定 根据世界卫生组织公布的疼痛分级标准将患者腰背疼痛程度分为4级:0级为无痛;1级为轻度疼痛，即虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰;2级为中度疼痛，即疼痛明显不能忍受，需要服用止痛药物，睡眠受干扰;3级为重度疼痛，即疼痛剧烈不能忍受，需要服用镇痛药物，睡眠严重受到干扰，可伴有植物神经功能紊乱或被动体位。疼痛程度递减2级或2级以上为显效，疼痛递减1级为有效，疼痛无改善为无效。

1.5.4 安全性测定 通过不良事件、血尿常规及肝肾功能检查、心电图检查等来判断药物安全性。

1.6 简单经济成本计算 药物经济学成本不仅指药品价格，还包括治疗费用、检查费用和人工等费用。由于伊班膦酸钠输注液和阿仑膦酸钠片给药简便，因此本研究中仅考虑药品本身的成本。运用药物经济学对成本－效益进行比较，本研究中选用治疗1年后腰椎骨密度增加的百分比作为成本－效益比较中的效益指标。成本－效果比 (C/E)表示单位效果所花费的成本或者每一个货币单位所产生的效果。对不同的治疗方案进行比较时，有的方案可能花费的成本较高，治疗效果也较好，而增加效果需要增加患者的支出，这就需要考虑每增加1个单位效果所花费的成本，即增加成本－效果比 (△C/△E)，它代表了一个方案的成本－效果与另一个方案比较的结果［3］。

1.6.1 伊班膦酸钠输注液费用 伊班膦酸钠输注液规格为1 mg/支，零售价为593.0元/支，1年疗程的伊班膦酸钠输注液总费用为593.0×2×4=4 744.0元。

1.6.2 阿仑膦酸钠片费用 阿仑膦酸钠片规格为70 mg/片，零售价为76.1元/片，1年疗程阿仑膦酸钠片总费用=76.1×52=3 957.2元。

1.7 统计学分析 采用SPSS 11.0软件进行统计学分析。两组间比较采用t检验，各组内治疗前后比较采用配对t检验，两组间治疗前后患者腰背疼痛缓解情况比较采用单向有序列联表秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本临床资料及治疗完成情况 两组患者治疗前年龄、体质量、骨密度间差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。研究过程中伊班膦酸钠组有1例患者因发热和明显肌肉酸痛退出，阿仑膦酸钠组有2例因严重胃肠道副反应退出，剩余患者均完成为期1年的治疗。

表1 两组患者基本临床资料比较 (±s)Table 1 Comparison of basic clinical data between two groups

表1 两组患者基本临床资料比较 (±s)Table 1 Comparison of basic clinical data between two groups

注:CTX－Ⅰ=Ⅰ型胶原交联羧基末端肽

组别 例数男/女 年龄(岁)体质量(kg)腰椎骨密度(g/cm2)股骨颈骨密度(g/cm2)CTX－Ⅰ(μg/L)伊班膦酸钠组 51 37/14 79.0±4.4 69.1±3.50.75±0.07 0.62±0.08 0.40±0.06阿仑膦酸钠组 51 37/14 78.9±4.2 69.0±3.40.76±0.11 0.62±0.05 0.39±0.09 t 0.138 0.215 0.532 0.335 1.072 P值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 治疗前后骨密度的比较 治疗6个月、1年后，两组患者的腰椎、股骨颈骨密度间差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。伊班膦酸钠组组内比较:治疗6个月时，腰椎、股骨颈骨密度较治疗前分别增加3.59%和2.36%，差异有统计学意义 (t值分别为2.321和2.122，P＜0.05);治疗1年后，腰椎、股骨颈骨密度分别较治疗前增加7.57%和3.17%，差异有统计学意义 (t值分别为2.531和2.421，P＜0.01)。

阿仑膦酸钠组组内比较:治疗6个月时，腰椎、股骨颈骨密度较治疗前分别增加3.09%和2.33%，差异有统计学意义(t值分别为2.235和2.113，P＜0.05);治疗1年后，腰椎、股骨颈骨密度分别较治疗前增加5.39%和2.52%，差异有统计学意义 (t值分别为2.456和2.409，P＜0.01)。

2.3 治疗前后CTX－Ⅰ的比较 治疗6个月、1年后，两组患者的CTX－Ⅰ间差异有统计学意义 (t值分别为2.091和2.102，P ＜0.05，见表2)。

表2 两组患者治疗前后骨密度和骨吸收指标值比较Table 2 Comparison of bone mineral density and bone resorption indexes before and after treatment between two groups

伊班膦酸钠组组内比较:治疗6个月时，CTX－Ⅰ较治疗前下降67%，差异有统计学意义 (t=2.131，P＜0.05);治疗1年后，CTX－Ⅰ较治疗前下降73%，差异有统计学意义(t=2.155，P＜0.05)。

阿仑膦酸钠组组内比较:治疗6个月时，CTX－Ⅰ较治疗前下降56%，差异有统计学意义 (t=2.098，P＜0.05);治疗1年后，CTX－Ⅰ较治疗前下降52%，差异有统计学意义(t=2.093，P＜0.05)。

2.4 治疗前后患者腰背疼痛缓解情况 按照单向有序列联表秩和检验进行组间比较，治疗6个月、1年后，腰背痛缓解情况在伊班膦酸钠组和阿仑膦酸钠组之间均无统计学差异 (u=0.271和0.280，P＞0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后疼痛改善情况比较 (例)Table 3 Comparison of pain improvement before and after treatment between two groups

2.5 不良反应 伊班膦酸钠组有7例 (14%)患者首次输液后出现肌肉酸痛等类流感样症状，其中1例 (2%)患者体温最高为38.4℃，下肢肌肉酸痛明显，持续3 d后仍未缓解而退出实验，其余6例经对症处理后在1～3 d内类流感样症状缓解。阿仑膦酸钠组有，5例 (10.2%)觉胃部不适，2例(4.1%)返酸1例 (2%)明显腹痛;经对症处理后有2例仍有明显胃肠道副反应退出实验，其余6例经对症处理后缓解。

两组患者监测肝肾功能均在参考范围内，心电图检查未见明显异常变化。研究过程中未发现与双膦酸盐相关的下颌骨坏死的病例，未发生严重不良事件。

2.6 药物经济学评价

2.6.1 两种治疗方案简单成本－效果比较 本研究中阿仑膦酸钠组成本最低，因此以阿仑膦酸钠组为参考进行比较。产生1个单位骨密度增高的效果伊班膦酸钠注射液和阿仑膦酸钠片需要花费的成本分别为630.85和734.17元;但从ΔC/ΔE可以看出，在阿仑膦酸钠治疗组的基础上要多获得1个效果单位，伊班膦酸钠治疗组还需花费369.39元 (见表4)。

2.6.2 两种治疗方案敏感度比较 药物经济学研究中所用的变量通常较难准确测量，而且很多难以控制的因素对分析结果也有影响，所以需采用某些假设或估算数据。敏感度分析就是为了验证不同假设或估算对分析结果的影响程度［4］。在本研究各项成本中，药品成本的波动性比较大，假设药品价格下调10%，其敏感度分析结果表明在阿仑膦酸钠治疗组的基础上要多获得1个效果单位，伊班膦酸钠治疗组还需花费332.44元(见表5)。

表4 两种治疗方案成本－效果比较Table 4 Comparison of cost－effect between two therapeutic schemes

表5 两种治疗方案敏感度比较Table 5 Comparison of sensitivity between two therapeutic schemes

3 讨论

阿仑膦酸钠是近年来临床上防治老年性骨质疏松症用得最多的双膦酸盐类药物之一［5］。但是由于其分子极性大、脂溶性差、口服吸收率低，而且有较强的食管黏膜刺激反应，因此限制了口服双膦酸盐类药物的适用人群［6］。对于长期卧床或行动不便的超高龄老年骨质疏松症患者，因站立困难无法使用口服双膦酸盐类药物治疗，制约了该类药物在超高龄老年性骨质疏松症患者中的使用。伊班膦酸钠为含氮的第三代双膦酸盐类药物，其抑制骨吸收的生物活性可达到阿仑膦酸钠的10倍［7］。许多研究表明，静脉输注伊班膦酸钠可以明显增加骨质疏松症患者腰椎和股骨颈的骨密度［8］;而且伊班膦酸钠通过静脉给药、避免了口服用药的上消化道作用，每3个月使用1次，延长了用药间隔时间，明显改善了患者的依从性;伊班膦酸钠肾毒性小，急性副反应少，是一种比较理想和极具前途的治疗药物［9］。因而伊班膦酸钠对于长期卧床的、肾功能欠佳的高龄老年性骨质疏松症患者也可以使用。

本研究观察了伊班膦酸钠输注液和阿伦膦酸纳片对老年性骨质疏松症的疗效和安全性，并进行了成本－效益比较。研究结果表明伊班膦酸钠输注液和阿伦膦酸纳片在正规治疗骨质疏松症患者6个月和1年后，均明显提高了腰椎、股骨颈的骨密度，伊班膦酸钠组骨密度值稍高，但两组间无明显差异。治疗6个月和1年后两组患者血清骨转换指标CTX－Ⅰ均明显下降，且伊班膦酸钠输注液治疗后CTX－Ⅰ的水平明显低于阿伦膦酸纳片治疗后。治疗6个月、1年后，腰背痛缓解情况在伊班膦酸钠组和阿仑膦酸钠组之间均无明显差异，且两组临床副作用均比较轻微，经对症处理后绝大多数能够缓解。

本研究发现，产生1个单位骨密度增高的效果伊班膦酸钠注射液和阿仑膦酸钠片需要花费的成本分别为630.85和734.17元;但从ΔC/ΔE可以看出，在阿仑膦酸钠治疗组的基础上要多获得1个效果单位，伊班膦酸钠治疗组还需花费369.39元，敏感度分析也验证了这一结果的可靠性。将以上这些数据比较后可以看出，伊班膦酸钠和阿伦膦酸钠二者临床总体疗效相当。但从ΔC/ΔE值可以看出，成本－效益分析显示阿伦膦酸纳片优于伊班膦酸钠。

因此临床上防治骨质疏松症时应该综合分析患者的具体情况，胃肠道情况好、能够比较自如活动或站立的患者优先选择阿伦膦酸钠;而对于不能站立、行动不便的、胃肠道功能稍差或因其他各种原因不能服用阿伦膦酸钠的患者，可选用伊班膦酸钠静脉滴注防治骨质疏松症。当然，药品的产地、疗效判定标准以及研究范围的区域性等因素都可能给统计结果带来偏差，从而对成本－效果分析结果造成影响，因而本文的分析结果还有待更多的临床资料证实。另外，本组资料主要来源于军队老年科病房，老年男性占73%(74/102)，仍需大样本的进一步研究。

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