左乙拉西坦治疗Jeavons综合征的临床疗效观察及其对脑电图的影响

杨春清，白利洁，李 哲，李 攀，崔雪花，李文玲

眼睑肌阵挛 (eyelid myoclonia，EM)是国际抗癫痫联盟 (ILAE)于2001年在癫痫发作分类建议中提出的新发作类型，分为伴或不伴有失神两型。早在1977年由Jeavons对其进行首次报道，其突出症状为双侧眼睑局部的节律性肌阵挛抽搐［1］。有学者将以EM为主要临床表现的这种癫痫综合征命名为“Jeavons综合征”，属于一种罕见的特发性全面性癫痫。Jeavons综合征以EM发作为主要临床表现，可伴有全身强直 -阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure，GTCS)，脑电图 (EEG)具有闭眼诱发癫痫样放电 (IEA)、光敏感性特点［2］，少数同时有失对焦敏感。近年来，国外有学者报道左乙拉西坦 (levetiracetam，LEV)对Jeavons综合征有较好的疗效。现将我癫痫中心收集的LEV治疗7例Jeavons综合征患者的临床资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2006年5月—2011年6月河北省人民医院癫痫中心就诊的未经过正规抗癫痫药物 (AEP)治疗的7例非血亲关系的EM患者，其中2例伴有失神发作。7例EM患者中女6例，男1例;年龄5～20岁，平均 (10±5)岁。神经精神发育、影像学检查均正常，且均无癫痫家族史。诊断均符合ILAE于2001年对EM发作类型的诊断标准。

1.2 方法 7例患者均于入院时行视频脑电图 (VEEG)监测，包括睁-闭眼试验、过度换气、间断闪光刺激，至少包括一个完整的睡眠周期，记录时间约为4 h。按国际10-20系统安放16～19导记录电极，并加做眼动和眼肌肌电。经临床资料和VEEG监测结果确诊后给予LEV(比利时US公司生产)治疗，LEV起始剂量为20 mg·kg-1·d-1，每 1～2周增加10 mg·kg-1·d-1， 直 至 目 标 剂 量40～60 mg·kg-1·d-1。开始治疗后3个月复查VEEG，病情稳定后每6个月复查EEG，平均观察时间为19.3个月。治疗前后EEG比较采用人工计数法计算一个完整睡眠周期 (共60 min)内的IEA数目。

1.3 疗效判断 以治疗前8周基线期平均每月癫痫发作频率和第1次VEEG监测结果为标准，将给予LEV治疗后每月癫痫发作频率和VEEG监测结果与治疗前比较。疗效判断:(1)无发作:完全控制、无癫痫发作; (2)显效:癫痫发作频率减少≥75%; (3)有效:癫痫发作频率减少50%～74%;(4)无效:癫痫发作频率减少≤49%; (5)加重:癫痫发作频率增加。其中无发作、显效和有效计总有效率。并随访观察药物不良反应。

2 结果

2.1 临床特点 7例患者中男女比例为1∶6;起病年龄4岁～11岁2个月，平均8岁2个月。病程2个月～9年3个月，平均1年11个月。其中1例以发作性眨眼就诊，外院误诊为抽动症;2例以发作性眨眼伴意识丧失、四肢抽搐就诊;4例以意识丧失、四肢抽搐就诊，患者家属未描述其他类型发作。1例患者曾就诊于外院，给予卡马西平口服后EM发作加重。7例患者行VEEG监测过程中，均在室内照明条件下闭目动作诱发出EM发作，表现为眼睑和眼球3～6次/s的抽动，持续时间1～5 s;其中2例伴有眼球上翻，1例伴有双手抖动。发现患者EM发作后10 s内赶到患者监测床前，呼唤患者姓名、观察其意识状态。发现3例患者在眨眼发作＞3 s后伴不同程度的意识障碍，考虑EM发作伴失神;4例患者意识完全清醒。发作期EEG为广泛性3～6 Hz棘慢波节律，诊断为Jeavons综合征。

2.2 EEG结果分析 7例患者就诊后均进行VEEG监测，均记录到临床发作，EM发作的同时EEG显示为广泛性3～6 Hz棘慢波节律。EEG间歇期放电表现为广泛性棘波节律或4～6 Hz棘慢波节律阵发，7例闭目时放电增多，5例对闪光刺激敏感，2例过度换气时放电增多。

2.3 LEV临床疗效分析 7例患者中1例只有EM一种发作形式，6例具有GTCS和EM两种发作形式。3例服用LEV之前未服用过任何AED，1例曾服用卡马西平后加重EM发作，3例在正规服用其他AED基础上添加LEV，平均观察时间为19.7个月。LEV的临床疗效:3例无GTCS，2例有效，1例加重，总有效率为83.3%(5/6);1例无EM发作，4例有效，1例无效，1例加重，总有效率为71.4%(5/7)。7例患者经 LEV单药或添加治疗后，发作间期IEA≥50.0%3例，减少25.0% ～49.0%3例，1例放电增多。4例患者闭目放电增多现象消失，3例光敏感性下降。

3 讨论

尽管EM发作早在1977年就已经被详细描述，近年来也被国外多位作者报道，但至今也未被ILAE认定为一种独立的综合征。有学者认为EM应该属于肌阵挛癫痫综合征中肌阵挛部位仅限于眼睑的一种，和具有光敏性的青少年肌阵挛癫痫有相似的预后。

对于本病的治疗，可选用传统AED中的丙戊酸及乙琥胺，苯巴比妥可用于控制GTCS发作，新型AED可选用LEV或托吡酯。有人认为卡马西平、加巴贲丁、苯妥英可能加重临床发作，到目前为止并没有确切的临床数据证实。LEV是一种新型AED，其结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂相似，为毗咯烷酮衍生物，主要用于治疗局限性及全面性癫痫。目前很多关于LEV治疗特发性全面性癫痫疗效的报道，其结果表明LEV对多种慢性肌阵挛发作有效。Specchio等［3］对38例青少年肌阵挛患者给予LEV进行平均19个月的临床观察，肌阵挛发作的控制率为 37.5%，GTCS的控制率为72.9%。Labate等［4］临床试验表明，LEV 2 000 ～3 000 mg·kg-1·d-1单药或添加治疗，能够有效减少全面性癫痫患者的肌阵挛发作。还有关于LEV控制婴儿严重肌阵挛癫痫 (Dravet综合征)的报道［5］，基于此药这种对抗肌阵挛的特性考虑，LEV很可能对EM发作有效。意大利学者Striano等［6］对来自6个不同癫痫中心的35例EM患者进行为期12个月的临床观察，6例患者EM发作得到完全控制，15例发作减少 ＞75%，7例发作减少 ＞50%，有效率为62.8%;21例伴有GTCS的患者中14例发作消失，占66.6%。本研究中，3例GTCS完全消失，2例有效，总有效率为83.3%(5/6);1例EM发作消失，4例有效，1例无效，总有效率为71.4%(5/7)，充分显示LEV控制Jeavons综合征患者临床发作的有效性。

另外，本研究中有1例患者服用LEV后发作频率明显增加，无其他诱发因素，考虑药物所致，停用LEV改服其他AED。LEV加重EM发作的机制尚不清楚，Auvin等［7］于2011年报道了 LEV加重6例儿童患者的失神发作频率，其中有2例儿童失神癫痫，3例青少年失神癫痫，1例肌阵挛失神癫痫，发作的严重程度随着LEV的剂量减小而降低，加重肌阵挛发作的报道罕见，仅见LEV诱导1例肌阵挛站立不能患儿至肌阵挛持续状态的报道［8］。

LEV对某些特发性全面性癫痫及局灶性癫痫的发作间期放电有抑制作用［9-10］。Specchio 等［11］认为 LEV 能够有效减少青少年肌阵挛癫痫的IEA，并能降低患者的光敏感性。本研究通过多次EEG检查的结果分析显示，LEV能有效减少EM患者的IEA，降低其光敏感性。

Jeavons综合征是一种罕见的特发性全面性癫痫，其GTCS对药物反应较好，但EM发作可长期存在［12］。LEV作为一种新型 AED，对 Jeavons综合征患者的GTSC和EM发作均有明显效果，并且能够有效减少患者IEA，但也偶有加重癫痫发作频率，增加IEA的可能，需密切观察、定期随访。

1 Pérez-Errazquin F，Chamorro-Muñoz MI，García-Martín G， et al.Does Jeavons syndrome exist?A report of a series of 10 cases［J］.Rev Neurol，2010，50(10):584-590.

2 Striano S，Capovilla G，Sofia V，et al.Eyelid myoclonia with absences(Jeavons syndrome):a well-defined idiopathic generalized epilepsy syndrome or a spectrum of photosensitive conditions? ［J］.Epilepsia，2009，50(Suppl 5):15-19.

3 Specchio LM，Gambardella A，Giallonardo AT，et al.Open label，long-term，pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy［J］.Epilepsy Res，2006，71(1):32-39.

4 Labate A，Colosimo E，Gambardella A，et al.Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures:an open label study［J］.Seizure，2006，15(3):214-218.

5 Striano P，Coppola A，Pezzella M，et al.An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy ［J］.Neurology，2007，69(3):250-254.

6 Striano P，Sofia V，Capovilla G，et al.A pilot trial of levetiracetam in eyelid myoclonia with absences(Jeavons syndrome) ［J］.Epilepsia，2008，49(3):425-430.

7 Auvin S，Chhun S，Berquin P，et al.Aggravation of absence seizure related to levetiracetam［J］.Eur J Paediatr Neurol，2011，5(6):508-511.

8 Kröll-Seger J，Mothersill IW，Novak S，et al.Levetiracetam-induced myoclonic status epilepticus in myoclonic-astatic epilepsy:a case report ［J］. Epileptic Disord， 2006， 8(3):213-218.

9 Inutsuka M，Kobayashi K，Oka M，et al.Treatmentof epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and its related disorders［J］.Brain Dev，2006，28(5):281-286.

10 Glauser TA.Topiramate in the catastrophic epilepsies of childhood ［J］.J Child Neurol，2000，15(Suppl 1):S14-S21.

11 Specchio N，Boero G，Michelucci R，et al.Effects of levetiracetam on EEG abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy［J］.Epilepsia，2008，49(4):663-669.

12 刘晓燕.临床脑电图学 ［M］.北京:人民卫生出版社，2006:269.