不同剂量乌司他丁对骨科患者术后凝血功能及血栓形成的影响

石青青

(台州市立医院,浙江 台州 318000)

骨科患者术后多需要卧床一段时间,血液凝血系统大部分会发生改变,患者深静脉血栓栓塞是术后重要的并发症之一。静脉血栓栓塞症包括两种类型:深静脉血栓(DVT)和肺动脉血栓栓塞症(PTE),DVT可发生于全身静脉,以下肢深静脉为多。PTE常由下肢近端深静脉血栓脱落引起,病死率极高。有资料显示,人工髋、膝关节置换术后,有41%～85%的患者发生DVT,其中0.1%～2.0%的患者发生致命性肺栓塞[1]。手术患者的术前术后制动、全身麻醉、老龄、肥胖、恶性肿瘤、中心静脉置管、慢性静脉瓣功能不全等均为DVT的危险因素,手术或创伤刺激引起的炎症反应可直接导致血管内皮损伤,一方面炎症促进高凝状态,同时血栓形成中的物质也可引起炎症。凝血系统中的组织因子(TF)、中性粒细胞、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)及PARs家族分子与炎症途径某些成分具有结构上的相似,且炎症与血栓形成同属宿主反应[2]。因此,抑制炎症反应可以纠正围术期凝血状态异常。乌司他丁(UTI)具有抑制炎症介质释放的作用,有研究报道对患者术后凝血功能有一定的影响[3-4],但不同剂量UTI与患者体内凝血功能改变的相关性尚未见报道,本文观察不同剂量UTI对患者凝血功能与血栓形成的影响,为临床治疗采用合适的剂量预防血栓形成提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院伦理委员会批准和患者知情同意,选取2009年6月～2011年6月本院外伤骨折患者200例,男126例,女 74例,年龄 40～60岁,平均(42±15.3)岁,体质量45～90kg,平均体质量(62±21.3)kg。所有患者无血液系统疾病及凝血功能障碍,无肝肾功能异常,未服用影响凝血功能药物,术前彩超证实无DVT,术后未采取其他预防血栓形成的措施。随机分为四组,四组患者术前一般资料、卧床时间、凝血参数等均无显著性差异(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 200例随机分为静脉滴注乌司他丁2000U/kg组、4000U/kg组、8000U/kg组(每组n=50)和对照组(n=50)。各试验组分别于术中及术后每天给予静脉滴注乌司他丁(商品名:天普洛安,广东天普生物化学制药有限公司生产,国药准字 H19990134,10 万 U/支)2000U/kg、4000U/kg、8000U/kg,连续静脉滴注6天,2次/d。对照组同时间点给予静脉滴注等量生理盐水。术前均预防性应用抗生素及予营养、支持等治疗。

1.2.2 观察指标 分别于手术后第1天、第3天、第5天早晨空腹取上肢静脉血5mL,以3.8%枸橼酸钠抗凝后立即送检。使用法国STAR全自动凝血仪,采用比浊法检测手术后部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB),术后第6天双下肢行彩超检查有无深静脉血栓形成。

1.3 统计学处理 应用SPSS15.0统计软件进行统计学处理,计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD法;静脉血栓形成采用 χ2检验。

2 结 果

2.1 凝血指标比较 经核对资料具备方差齐性及正态性,采用单因素方差分析,四组间凝血功能相关指标用药前比较均无显著性差异(P＞0.05);随着静脉滴注乌司他丁的剂量增加,PT、APPT、TT均有不同程度的延长:经LSD两两比较,与对照组比较,4000U/kg组、8000U/kg组 TT、PT、APTT 在各时间点延长较明显(P＜0.05);4000U/kg组、8000U/kg组分别与2000U/kg组各时间点TT、PT比较有显著性差异(P＜0.05);2000U/kg组 APTT、PT、TT与对照组比较略延长,但无显著性差异(P＞0.05),8000U/kg组与4000U/kg组比较,亦无显著性差异(P＞0.05)(表1)。所有患者使用乌司他丁过程中均未发现不良反应。各组用药后FIB于各时间点比较,无显著性差异(P＞0.05)。

2.2 静脉血栓形成情况 经行×列表的卡方检验,应用较大剂量乌司他丁可使血栓发生率明显下降(表2)。4000U/kg组、8000U/kg组分别与对照组、2000U/kg组比较,血栓发生率均具有显著性差异(P＜0.05);8000U/kg组与4000U/kg组比较,血栓发生率具有显著性差异(P＜0.05);2000U/kg组与对照组比较,无显著性差异(P＜0.05)。发生血栓的患者均有不同程度的肿胀、疼痛,给予溶栓治疗,抬高患肢,并嘱患者卧床休息,适当应用利尿剂等综合治疗,所有血栓患者均获得良好的疗效。

表1 凝血参数的比较()

表1 凝血参数的比较()

与对照组比较*P＜0.05;4000U/kg组、8000U/kg组分别与2000U/kg组比较△P＜0.05

组 别 n 时间 PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L)对照组 50 第1天 11.11±0.25 31.22±3.01 13.11±2.01 3.31±4.22第3天 11.01±0.35 30.09±1.97 13.09±1.97 3.41±2.33第5天 10.80±0.41 29.42±2.45 12.42±2.45 3.59±1.272000U/kg组 50 第1天 11.77±0.23 33.12±4.01 14.22±2.31 3.95±1.32第3天 10.31±0.51 32.45±3.41 14.45±2.41 3.31±1.42第5天 11.30±0.18 32.21±2.54 15.98±1.84 3.98±1.374000U/kg组 50 第1天 14.67±0.34*△ 35.22±3.71* 19.27±1.71*△ 3.35±1.45第3天 14.01±0.77*△ 36.51±3.31* 20.51±1.31*△ 4.02±1.52第5天 14.91±0.16*△ 36.59±2.33* 18.22±1.33*△ 4.16±1.318000U/kg组 50 第1天 14.89±0.85*△ 36.41±4.01* 19.41±3.01*△ 3.78±1.26第3天 14.32±0.21*△ 37.66±3.21* 22.41±2.21*△ 3.61±1.89第5天 15.02±0.11*△ 37.27±2.47* 19.27±2.46*△ 3.78±1.41

表2 静脉血栓形成比较

3 讨 论

乌司他丁是从尿中提取的精制糖蛋白,是一种广谱酶抑制剂,对多种蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用,临床上已广泛用于胰腺炎的治疗。近年有相关文献报道乌司他丁对凝血系统亦有一定的影响。有报道较小剂量乌司他丁可以适当延长APTT和TT,改善术后患者的凝血状态,但不能减少术后门静脉血栓形成[4]。赵若光等[5]报道,剖宫产患者娩出胎儿后给予静脉滴注5000U/kg乌司他丁可以改善剖宫产患者术中的高凝状态,对预防术后深静脉血栓形成有一定作用。

本组结果显示:随着静脉滴注乌司他丁的剂量增加,PT、APTT、TT均有不同程度的延长:与对照组比较,4000U/kg组 、8000U/kg组TT、PT、APTT 在各时间点延长较明显(P＜0.05);不同剂量的乌司他丁均可在一定程度上改善骨科患者术后的高凝状态,每天静脉滴注剂量为4000U/kg或8000U/kg,每天2次时,对凝血功能的影响较为明显,同时还可明显降低深静脉血栓的发生率。当每天静脉滴注剂量为8000U/kg,每日2次时,虽然患者的凝血功能与剂量为4000U/kg时改变不是很明显,但却可以进一步降低血栓发生率。Mimura等[6]将UTI加入V因子和α-凝血酶的混合剂中,可以抑制α-凝血酶中的活性多肽,从而抑制其对V因子的激活作用。Michael等[7]发现UTI第二个Kunitz结构域能够影响凝血因子,尤其是X因子活性,同时还可以抑制纤溶和血小板聚集。X因子活性被抑制后,其抗凝效果可能比直接作用于凝血酶好。在骨科大手术和体外循环心脏手术患者,UTI延长人血浆中APTT、PT、TT,可能机制为剂量依赖性竞争性抑制凝血因子Ⅹα、Ⅻα、Ⅷ因子和血浆血管舒缓素的释放[8]。

血栓栓塞并发症在各科手术后均可见到,在骨科手术后更为常见。因此,预防术后深静脉血栓是围手术期及术后的一个重要问题。乌司他丁对凝血功能的影响与剂量存在一定的关系。昌克勤等[9]报道,在家兔体外循环中应用较大剂量乌司他丁与应用较小剂量乌司他丁相比较,APTT延长更明显,与本试验结果相似。骨科患者手术后多需要较长时间卧床,血液处于较高的凝集状态,在微血管内容易形成血栓,从而形成微血栓综合征,增加术后深静脉血栓形成机率。乌司他丁对蛋白C没有抑制作用,能维护血管正常舒缩功能及维护内皮细胞完整性,因而在抗血栓治疗中有重要作用[10]。

综上所述,乌司他丁应用于骨科术后患者可不同程度延长PT、APTT、TT,减少静脉血栓形成的发生率,在一定范围内随剂量呈递增趋势。

[1] 邱贵兴,戴魁戎,杨庆铭,等.中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议.中国医刊,2006,41(1):31

[2] 张卉,贺蓉,贺石林.炎症与血栓形成.中华医学杂志,2004,84(9):784

[3] Nishiyama T,Yokoyama T,Yamashita K.Effects of a protease inhibitor,ulinastatin,on coagulation and fibrinolysis in abdominal surgery.J Anesth,2006,20(3):179

[4] 刘华锋,张思泉.小剂量乌司他丁对门脉高压脾切除患者术后凝血功能的影响.泰山医学院学报,2009,30(1):37

[5] 赵若光,陈彦青,姚玉笙,等.乌司他丁对剖宫产患者凝血及血小板聚集功能的影响.临床麻醉学杂志,2011,27(6):566

[6] Mimura K,Shinozawa K,Kobayashi T,et al.Inhibitory effect of ulinastatin on the alpha-thromb in activation of factors V and VIII.Rinsho Byori,1992,40(3):317

[7] Michael J,John A.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors.Clin Chem Lab Med,2005,43(1):1

[8] Zou W Y,Guo Q L,Cai J,et al.Effect of ulinastatin on human blood coagulation and platelet aggregation in orthopaedic surgery.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,J Cent South Unio(Med Sci),2004,29(5):569

[9] 昌克勤,杨大煊,王古岩,等.不同剂量乌司他丁在兔常温体外循环中对凝血和纤溶系统的影响.中国分子心脏病学杂志2009,10(9):310

[10] 陈永权,金孝钜,朱美芳,等.乌司他丁对幼猪胰-肾联合移植术凝血功能的影响.临床麻醉学杂志,2009,25(2):154