一个肿瘤化学治疗空间结构模型的定性分析*

高帅帅，卫雪梅，冯兆永

(1.广东工业大学应用数学学院， 广东 广州 510006；2.中山大学数学与计算科学学院， 广东 广州 510275)

早在20世纪70年代人们就发现，肿瘤生长的基本规律在数学上可表述为偏微分方程的自由边界问题[1-2]。在生物和医学中，很多关于体内和体外肿瘤细胞生长的模型已被提出。随着人们研究的深入，考虑的参量越来越多，描述的肿瘤生长的自由边界问题的形式也越来越复杂。目前，关于这些自由边界问题的严格数学分析正在逐步深入地进行着，并且已经得到很多有意义的结果[3-9]。

本文研究了一个肿瘤化学治疗反应的空间结构模型。这个模型是Norris等在文[10]中提出来的。这里假设肿瘤生长模型是连续的(i.e.繁殖和死亡的过程是连续的)，肿瘤细胞球体对称且是不可压缩的，药物按比例浓度抑制细胞生长。这是一个简单的肿瘤细胞生长模型，它使药物的化学治疗的效果尽可能的明显。这实质上是一个偏微分方程的自由边界问题。这个问题的具体模型如下：

,00

(1)

00

(2)

(3)

S(0)=1,w(r,0)=w0(r),0≤r≤S(t)

(4)

(5)

w(S(t),t)=w(t),t>0

(6)

其中μ是药物效用函数，kd是一个临界药物浓度。易知Case(Ⅰ)线性动力系统和Case(Ⅱ)米氏动力系统有不同的形式，显然k(w)是Lipschitz连续的。

本文的主要目的是对这个非线性问题做严格的数学分析。我们将讨论以下3个问题：①局部解的存在唯一性；②整体解的存在唯一性；③稳态解的分布。

在第1-3节中，将在下面的假设下讨论整体解的存在唯一性：

在第4节中将在下面假设下讨论稳态解的分布：

(B1)f∈C1[0,∞),f′(w)>0,f(0)=0(即对∀w>0,有f(w)>0)，其中f(w)如第4节中定义)。

(B3)=(A2)。

本文主要结果如下：

定理2 假设条件(B1)，(B2)和(B3)满足，则下列结论成立：

1 问题的简化

将(1)代入(2)可得一个等价的问题如下

,00

(7)

00

(8)

(9)

S(0)=1,w(r,0)=w0(r),0≤r≤S(t)

(10)

(11)

w(S(t),t)=w(t),t>0

(12)

其中

g(w)=kn-k(w),h(w)=k(w)/(βα)

显然g(w)和h(w)是Lipschitz连续的。

作变量替换

,τ

(13)

并记

u(z,τ)=S(t)v(r,t),η(τ)=S(t),n(z,τ)=w(z,t)

则自由边界问题(7)-(12)转换为在固定区域{(z,τ)|0≤z≤1,τ≥0}上的初边值问题如下：

η2(τ)g(n),00

(14)

u(0,τ)=0,τ>0

(15)

p(η,n)n-q(η,n),00

(16)

(17)

η(0)=1,n(z,0)=n0(z),0

(18)

(19)

n(1,τ)=n(τ),τ>0

(20)

其中

d(z,τ)=u(z,τ)-zu(1,τ)

且

p(η,n)=η2(τ)g(n),q(η,n)=η2(τ)h(n)

(21)

上面的结果可以总结为如下引理。

引理1 在变量替换(13)下，初边值问题(14)-(20)与自由边界问题(7)-(12)是等价的。

2 基本引理

下面我们将介绍一个基本引理，首先引进一些记号：

(i)记QT={(z,τ)|00；

∈Lp(QT),m+2k≤2}

u(·,0)=φ)}

0

w(z,0)=w0(z),0≤z≤1

≤Cp(T)(‖w(τ)‖W2,p(0,T)+

‖w0(z)‖Dp(0,1)+‖f‖p)

且有如下估计：

‖w‖∞≤max{‖w(t)‖∞,‖w0‖∞}+Ted0T‖f‖∞

其中

证明参见文献[3]。

3 整体解的存在唯一性

3.1 局部解的存在唯一性

这部分将证明系统(14)-(20)有唯一的整体解。先通过运用压缩映像原理证明系统(14)-(20)有唯一的局部解。由g(w),h(w)是Lipschitz连续的和(21)知p和q是Lipschitz连续的。记

对给定的T>0，引进度量空间(XT,d)如下：XT由向量函数(η,n)=(η(τ),n(z,τ))(0≤z≤1,0≤τ≤T)组成，满足如下条件：

定义XT中的度量d为

d((η1,n1),(η2,n2))=‖η1-η2‖∞+‖n1-n2‖∞，

0≤z≤1,0≤τ≤T

显然(XT,d)是一个完备度量空间。由式(14)-(15)可得

(22)

(τ)u(1,τ),τ>0

(23)

(24)

(25)

(26)

(27)

首先证明F是XT到XT上的映射。

τ，0≤τ≤T

(28)

(29)

结合式(28)得

‖∞≤C(T)

(30)

其次要证当T充分小时，映射F是压缩的。设(ηi,ni)∈XT,i=1,2,则

(31)

di(z,τ)=ui(z,τ)-zui(1,τ),

d=d((η1,n1),(η2,n2))

由式(31),g(n)的Lipschitz连续性，|g(n)|≤A和|η(τ)|<2，计算可得

|u1(z,τ)-u2(z,τ)|≤C(T)d

(32)

利用(28)，有

≤TC(T)d

(33)

(34)

(35)

(36)

其中

‖F‖∞≤C(T)d

(37)

对问题(34)-(36)应用引理2，再结合式(37)可得

≤T‖F‖∞≤TC(T)d

(38)

结合式(33)、式(38)，可以推出

d((η1,n1)，(η2,n2))≤TC(T)d

因此，当T足够小时满足TC(T)d<1，此时F为压缩映射。

应用Banach不动点定理，可知当T足够小时F在XT中有唯一的不动点(η(τ),n(z,τ))，它是系统(14)-(20)的局部唯一解，其中0≤τ≤T。

定理3 条件(A1)和(A2)满足，当0

3.2 整体解的存在唯一性

定理4 系统(14)-(20)的解对所有的t≥0都存在。

证明由式(17)和式(29)得

≤≤，0≤τ

(39)

≤η(τ)≤，0≤τ

(40)

由引理2知

≤C(p,T)

(41)

由系统(14)-(20)与系统(1)-(6)的等价性得知，系统(1)-(6)的整体解存在且唯一。因此，定理1得证。

4 稳态解

考虑如下边值问题：

ΔrW=λf(W),0

(42)

(43)

其中λ是一个非负参数。

引理3 假设条件(B1)满足，则对任意的λ>0，问题(42)-(43)有唯一的解W=W(r,λ)满足条件

(44)

λ≤0≤λ,0

显然(ws(r),Rs)为(1)-(6)的稳态解当且仅当它满足如下两点边值问题：

Δrws=f(ws),0

(45)

(46)

(47)

引进一个函数

,,S>0

引理4 问题(45)-(47)有解(ws(r),Rs)(Rs>0)当且仅当方程F(S)=0有一个正根Rs。而且当Rs是这样的根时，(45)-(47)的解为Rs和

,,0

(48)

证明必要性。已知Rs是(45)-(46)的解由(48)给出时，将(48)代入(47)可得F(Rs)=0。

充分性。 给定Rs>0，显然(48)是(45)-(46)的解，故若Rs是F(S)=0的正根，显然由(48)和Rs得到的(ws(r),Rs)为(45)-(47)的解。

(49)

所以式(49)成立。由介值定理可得，存在Rs>0使F(Rs)=0。

利用以上引理可得到定理2，下面将给出证明。

证明(i)由引理3和引理5易得结论。

参考文献：

[1]GREENSPAN H.Models for the growth of solid tumors by diffusion [J].Stud Appl Math,1972,51: 317-340.

[2]GREENSPAN H.On the growth and stability of cell cultures and solid tumors [J].Theor Biol,1976,56: 229-242.

[3]CUI S.Analysis of a free boundary problem modeling tumor [J].Acta Math Sin Engl Ser,2005,21: 1071-1082.

[4]FRIEDMAN A,REITICH F.Analysis of a mathematical model for the growth of tumors [J].Math Biol,1999,38: 262-284.

[5]FRIEDMAN A.Mathematical analysis and challenges arising from models of tumor growth [J].Math Models Appl Sci,2007,17: 1751-1771.

[6]FRIEDMAN A.Free boundary problems associated from models of tumor growth [J].Math Model Nat Phenom,2009,4(3): 134-155.

[7]卫雪梅,崔尚斌.一个肿瘤生长自由边界问题解的整体存在性和唯一性[J].数学物理学报,2006,26(1): 1-8.

[8]卫雪梅，崔尚斌.一个肿瘤生长自由边界问题解的渐近性态[J].数学物理学报,2007,27(4): 648-659.

[9]WEI X,CUI S.Global well-posedness for a drug transport model in tumor multicell spheroids [J].Math and Computer Modelling,2007,45: 553-563.

[10]NORRIS E S,KING J R,BYRNE H M.Modelling the response of spatially structured tumors to chemotherapy: drug kinetics [J].Math Comp Mod,2006,43: 820-837.

[11]叶其孝，李正元.反应扩散方程引论[M].北京：科学出版社,1990: 115-118.