法舒地尔治疗老年舒张性左心衰竭相关性肺动脉高压的有效性及安全性研究

唐祖胜，屈 红，刘 伟

左心衰竭是老年患者常见的疾病，以舒张性心力衰竭为多见，且此类患者常伴有肺动脉高压，属左心疾病相关的肺动脉高压或静脉型肺动脉高压 (第2类肺动脉高压)。当老年左心衰竭患者出现肺动脉高压时，常可影响其治疗效果及长期预后，因此，寻求有效的治疗方法是非常有意义的。近期，法舒地尔治疗其他类型肺动脉高压的报道较多，但对老年左心舒张性心力衰竭相关性肺动脉高压是否同样有效?本研究旨在探讨法舒地尔对此类疾病的治疗效果及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年7月—2011年8月我院老年病科住院的舒张性左心衰竭相关性肺动脉高压老年患者36例，均经心脏彩超检查明确诊断。采用随机数字表将患者随机分为实验组和对照组，实验组18例，男8例，女10例，平均年龄(68.26±7.32)岁;对照组18例，男7例，女11例，平均年龄 (67.58±6.86)岁。

1.2 纳入标准 年龄≥60岁，存在左心舒张性心力衰竭和肺动脉高压，未接受钙离子拮抗剂、前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂等药物治疗。

1.3 排除标准 除上述原因之外的其他肺动脉高压患者，如特发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病及间质性肺疾病所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压等;有症状的下肢血管疾病导致患者不能完成研究中必须坚持的项目 (尤其是6 min步行试验);患者曾接受前列环素类药物、钙离子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂等药物治疗，治疗结束到试验开始时间＜3个月或正在接受上述药物治疗，患有其他严重心脏疾病者，如严重心律失常、不稳定心绞痛及发病6个月内的心肌梗死，体循环血压较低患者 (血压 ＜90/50 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.4 治疗方法 两组均给予治疗舒张性心力衰竭的药物，包括β－受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 (Angiotensin Converting Enzyme，ACE)抑制剂等，暂不予钙离子拮抗剂。实验组在此基础上给予法舒地尔30 mg静脉滴注，2次/d。两组疗程为2周。

1.5 观察指标 治疗前两组患者进行详细体格检查，记录生命体征;完善心电图、胸片、心脏超声心动图、血气分析、肺功能及肝肾功能、电解质检查;进行6 min步行实验等。治疗2周后两组患者主要观察指标为:6 min步行距离的改变，心脏超声心动图指标的改变，包括收缩期肺动脉压力 (SPAP)和动脉血氧分压(PaO2)的变化。因法舒地尔有明显的扩张血管效应，为评价其安全性，还要监测实验组治疗前后血压、心率的变化情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各项指标比较 治疗前两组6 min步行距离、SPAP及PaO2比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)，治疗后实验组6 min步行距离增大，SPAP明显下降，PaO2明显升高，且改善程度均优于对照组，差异有统计学意义 (p＜0.05，见表1)。

2.2 实验组治疗前后心率、血压比较实验组治疗前后心率、动脉收缩压(SBP)及舒张压 (DBP)比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

表2 实验组治疗前后心率血压的比较，n=18)Table 2 Comparison of heart rate and blood pressure before and after treatment in test group

表2 实验组治疗前后心率血压的比较，n=18)Table 2 Comparison of heart rate and blood pressure before and after treatment in test group

注:SBP=收缩压，DBP=舒张压

时间 心率(次/min)SBP(mm Hg)DBP(mmHg)治疗前68.25± 8.65 136.43±13.52 85.92±6.48治疗后 70.32±10.73 134.61±15.35 83.82±8.26 t 值0.637 0.378 0.849 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表1 两组治疗前后各项指标比较 Table 1 Comparison of each index before and after treatment between two groups

表1 两组治疗前后各项指标比较 Table 1 Comparison of each index before and after treatment between two groups

注:SPAP=收缩期肺动脉压力，PaO2=动脉血氧分压

组别 例数 6 min步行距离 (m)治疗前 治疗后SPAP(mm Hg)治疗前 治疗后PaO2(mmHg)治疗前 治疗后实验组 18 286.82±80.36 408.35±93.58 83.36±18.24 60.38±11.76 66.72±6.53 87.42±7.35对照组 18 290.28±72.52 315.26±91.26 85.56±16.48 78.23±12.67 64.82±7.61 72.84±8.62 t 值0.136 3.022 0.380 4.381 0.804 5.461 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

老年肺动脉高压患者中最多见的是与左心病变相关的肺动脉高压，尤其是左房或左室心脏病相关的肺动脉高压，其次是与左心瓣膜性心脏病相关的肺动脉高压。现认为老年肺动脉高压患者中，高血压及冠心病是最常见的病因，高血压及冠心病导致左心功能下降、心力衰竭、肺静脉高压，从而产生肺动脉高压。高血压及冠心病成为老年肺动脉高压的主要病因，与社会发展、人口老龄化以及高血压、冠心病一、二级预防的有效施行、冠心病介入治疗的广泛开展、两者死亡率降低有关。此外，老年心脏瓣膜退行性变，左房室瓣反流等也可导致肺动脉压力升高。一些研究认为左心衰竭导致肺动脉压升高，不仅见于左室收缩功能受损，也见于单纯左室舒张功能受损，后者导致右室收缩压升高、肺动脉压升高、舒张功能受损时，由于心室肌主动舒缓延迟，左心室内压下降缓慢，肺静脉流入左心房血流减少;同时左心房、左心室压力的增高，左心房代偿性收缩加强，均使逆向进入肺静脉的血流增多，肺动脉压增高［1］。

肺动脉高压与血管结构异常有关，包括中膜和内膜肥大、同心和偏心内膜纤维化等，说明肺动脉高压主要是由于肺血管结构改建及肺血管收缩所引起的一种疾病。其肺血管结构改建主要表现为肺动脉平滑肌细胞肥大、增殖，大量增殖引起血管壁中层肥厚，同时伴有远端非肌性血管肌化［2］。张齐等［3］报道，在肺血管增殖的平滑肌细胞中，Rho激酶含量明显升高，Rho激酶在肺血管平滑肌细胞增殖中发挥着重要作用。近年来，Rho/Rho激酶信号通路在肺动脉高压中的作用越来越受到关注。Rho激酶是一种强的生长刺激因子和引起血管收缩的递质，采用Rho激酶抑制剂可减轻肺血管阻力，但关于Rho激酶在左室功能不全相关的肺动脉高压形成的作用，知之甚少。Dai等［4］采用部分结扎小鼠升主动脉的方法，显示6周后可导致大鼠平均肺动脉压增高，肺动脉中层增厚，RhoA、Rho激酶Ⅱ、Rho激酶活性增高，内皮源性eNOS和内皮素水平升高;而肺组织中的一氧化氮 (NO)和cGMP水平则下降。Rho激酶信号通路异常活化可损害外周肺动脉血管壁，打破血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞增殖和凋亡之间的平衡，刺激细胞的过度增殖和肥大，而内皮细胞的过度增殖肥大进一步加重管腔的狭窄和闭塞。终末肺动脉血管持续收缩和血管壁结构的重建，导致外周肺血管阻力增高和终末肺动脉顺应性降低，最终导致肺动脉高压和右心室肥厚。法舒地尔为Rho激酶抑制剂代表药物之一，为一种新型异喹啉磺胺衍生物，其通过与 ATP竞争 Rho激酶催化区的ATP结合位点而阻断Rho激酶的活性，并通过调节肌球蛋白磷酸酶结合亚单位和肌球蛋白轻链 (MLC)磷酸化水平，进而降低MLC磷酸化水平，使收缩的血管松弛。近年研究表明，法舒地尔还能通过抑制内皮细胞合成分泌内皮素1(ET－1)和促进NO的合成分泌，使ET－1和NO的平衡状态得到改善，从而增强内皮介导的舒血管效应［5－6］。在单纯治疗舒张性心力衰竭的基础上加用法舒地尔，降低肺动脉高压的效果更明显。

本研究采用临床上常用的评价心、肺功能及肺动脉高压的指标，即6 min步行距离、PaO2及SPAP等，结果表明，与对照组比较，实验组经法舒地尔治疗后上述指标均有明显改善;且治疗前后实验组的心率及血压均无明显变化，有效地减轻了患者肺动脉高压，改善了老年患者日常活动能力，法舒地尔治疗老年人此类肺动脉高压安全有效，是一种较好的选择。但因本研究样本量较小，观察时间较短，法舒地尔对老年患者此类肺动脉高压长期预后的影响尚不明确，考虑今后与多个医疗单位协作并加强随访，以进一步明确法舒地尔对此类肺动脉高压患者长期预后的影响。

1 Kjaergaard J，Akkan D，Iversen KK，et al.Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure［J］.Am J Cardiol，2007，99(8):1146－1150.

2 毛立群，张添威.慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压患者合并肺栓塞临床分析 ［J］.中国全科医学，2010，13(12):3878.

3 张齐，李志超，罗颖，等.Rho激酶在缺氧性肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用 ［J］.中国危重病急救医学，2006，18(8):452.

4 Dai ZK，Wu BN，Chen IC，et al.Attenuation of pulmonary hypertension secondary to left ventricular dysfunction in the rat by Rho－kinase inhibitor fasudil ［J］.Pdiatr Pulmonol，2011，46(1):45－59.

5 燕宪亮，程江华，许铁，等.法舒地尔对急性氧乐果中毒大鼠心肌损害的保护作用及机制研究 ［J］.中国全科医学，2010，13(8):2758.

6 Chung HH，Dai ZK，Wu BN，et al.The xanthine derivative KMUP－1 inhibits models of pulmonary artery hypertension via increased NO and cGMP－dependent inhibition of RhoA/Rho kinase ［J］.Br J Pharmacol，2010，160(4):971－986.