奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙行新辅助化疗治疗进展期胃癌的临床疗效研究

谭永刚，耿东华，苏 拓，李 凯，王 颖

胃癌在全球恶性肿瘤病死率中居第2位，我国是胃癌高发地区之一，并且发病率有逐年升高的趋势［1］。我国胃癌患者多发现较晚，进展期胃癌占50%～60%，此类患者获得根治性手术切除的比例较低，术后局部复发及远处转移的发生率很高。目前外国学者多采用新辅助化疗提高进展期胃癌的手术切除率及术后生存率。我院采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙对进展期胃癌患者行新辅助化疗，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择中国医科大学附属盛京医院和北京市通州区潞河医院1995年1月—2008年8月住院治疗的进展期胃癌患者134例。入组条件:(1)患者均为初次治疗;(2)按照国际抗癌联盟 (UICC)制定的TNM分期法符合ⅢA～Ⅳ期;(3)Karnofsky评分≥60分，估计生存3个月以上;(4)有明确的病理诊断;(5)无其他脏器严重器质性病变或其他系统严重疾病，考虑能耐受化疗或手术者。(6)仅纳入组织学分型为普通型的病例。按其治疗方法分为两组，58例行新辅助化疗为治疗组，76例行常规手术及术后化疗为对照组。治疗组中男31例，女27例;平均年龄 (51.4±14.6)岁;其中胃窦癌34例，胃底贲门癌13例，胃体癌11例;TMN分期Ⅲ期37例，Ⅳ期21例;术后病理诊断为管状腺癌14例，黏液腺癌14例，乳头状腺癌11例，印戒细胞癌10例，低分化腺癌9例。对照组中男44例，女32例;平均年龄 (53.2±12.5)岁;其中胃窦癌46例，胃底贲门癌16例，胃体癌14例;TMN分期Ⅲ期41例，Ⅳ期35例;术后病理诊断管状腺癌20例，乳头状腺癌17例，低分化腺癌14例，黏液腺癌13例，印戒细胞癌12例。两组患者的年龄、性别、临床分期、肿瘤部位、组织分型具有均衡性。

1.2 治疗方法 治疗组采用改良FOLFOX化疗方案:奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注 (＜2 h)第1天;亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注 (＜2 h)第1～2天;亚叶酸钙注射后即刻5－氟尿嘧啶 (5－Fu)400 mg/m2，静脉注射，后续5－Fu 750 mg/m2静脉持续输注22 h，第1～2天。每3周为1个治疗周期。共2～4个周期，化疗结束后4周根据化疗效果决定是否手术 (复查胃镜、上腹部CT对判定为Ⅲ期患者及Ⅳ期转为Ⅲ期的患者进行手术)。术后1个月根据患者情况再给2～3周期化疗。对照组:对判定为Ⅲ期的患者行剖腹探查术，术中根据情况决定术式，术后改良FOLFOX化疗方案常规化疗4～6个周期，Ⅳ期患者直接FOLFOX化疗方案化疗4～6个周期，有肠梗阻者行空肠造瘘术。

1.3 观察指标 化疗中、化疗后症状、体征;每周期化疗结束后复查血常规、生化、腹部CT、胸部平片;术前3周期化疗结束后4周内复查胃镜。

1.4 疗效评价 采用世界卫生组织 (WHO)推荐的实体瘤近期疗效以及毒副反应评价标准，完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定 (SD)、疾病进展 (PD)，总有效率=CR+PR。手术标本中无肿瘤病灶残留或仅有原位癌残留则可判定为病理完全缓解。化疗毒性反应按照WHO的抗癌药物常见毒副反应分级标准分为0～Ⅳ度，以Ⅲ或Ⅳ度视为严重反应。

1.5 随访方式 采用门诊随访或电话随访，随访期3年。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析，计数资料采用χ2检验和四格表的Fisher精确概率法;计量资料采用表示，比较采用t检验;两组生存率比较采用log－rank生存曲线，截尾资料取值为0。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组新辅助化疗疗效 治疗组患者CR 6例(10.3%)，PR 33例 (56.9%)，SD 14例 (24.1%)，PD 5例 (8.6%)，总有效率为 67.2%。58例患者中 50例(86.2%)术中切除了肿瘤，4例 (10.3%)行造瘘术，术后病理确诊5例达到化疗细胞性评估为G5(PCR)。

2.2 毒副作用 两组主要毒副作用为骨髓抑制，但多数患者均在耐受范围内，仅个别患者出现严重的骨髓抑制，经对症治疗后均能恢复，未影响手术治疗;多数患者均出现胃肠道反应，但给予止吐药物后均能坚持化疗;少数患者出现轻度肝肾功能损害及神经毒性损害;无过敏性休克发生。新辅助化疗的毒副反应见表1。

2.3 两组患者手术切除率及根治术情况比较 治疗组最终有54例 (93.1%)进行了手术治疗，其中50例 (86.2%)术中切除了胃原发肿瘤，4例 (6.8%)行胃造瘘术，其中D230例 (51.7%)，D114(24.1%)，D06(10.3%);对照组共49例 (64.5%)进行了手术治疗，其中39例 (51.3%)切除了胃原发肿瘤，10例 (13.2%)行造瘘手术，39例切除了原发肿瘤的患者中，D226例 (34.2%)，D111(14.5%)，D02(2.6%)，两组患者手术切除率及根治率 (D2+D1)比较差异均有统计学意义 (χ2值分别为17.96和10.16，p＜0.05)。

2.4 两组生存率比较 对照组76例患者，71例获得随访，随访率93.4%;治疗组58例，53例获得随访，随访率91.4%，两组3年生存率比较差异有统计学意义 (P=0.008，见图1)。

表1 新辅助化疗的毒副反应〔n(%)〕Table 1 The response of chemotherapy toxicity

图1 两组患者生存曲线Figure 1 Survival curves of two group patients

3 讨论

20世纪80年代，Frei首先提出了新辅助化疗的概念，即在恶性肿瘤手术或放疗前给予的全身或局部化疗，也称术前化疗。新辅助化疗首先在治疗乳腺、头颈、前列腺及膀胱肿瘤时取得了成功，后逐渐被用于胃癌的治疗。2005年，美国临床协会 (ASCO)进行MAGIC研究，503例有手术机会的胃癌患者被随机分为术前化疗+手术+术后化疗组 (CSC组)及单纯手术组 (S组)进行对照研究。结果显示，CSC组总有效率及5年生存率均与对照组有显著性差异［2］。法国进行了FFCD 9703研究，224例可手术的患者被随机分为围术期顺铂联合5－FU化疗组 (113例)+手术和单纯手术组，结果显示两组5年生存率有显著性差异，联合治疗组高于单纯手术组［3］。目前新辅助化疗主要有ECF(表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶)方案及其改良 (奥沙利铂、卡培他滨)方案和DCF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)方案。英国医学研究委员会主持了ECF方案的一项Ⅲ期临床试验［4］，503例患者被随机分两组，一组采用ECF方案进行围术期化疗+手术，一组单纯手术治疗，结果显示采用ECF方案进行新辅助化疗可以提高患者的无进展生存期和5年生存率。

卡培他滨是氟尿嘧啶类药物，口服后能在肿瘤组织中转化为5－FU，奥沙利铂疗效优于顺铂，故卡培他滨+奥沙利铂方案被认为是ECF的改良方案，目前Ⅲ期临床试验REAL－2已证实卡培他滨治疗胃癌时的有效性和安全性均优于5－FU［5］，DCF方案目前为治疗胃癌的一线化疗方案。DCF方案的有效性被V325试验所证实［3］，在该试验中445例晚期胃癌患者随机分为两组，一组采用DCF方案;一组用CF(顺铂、5－FU)方案，结果显示DCF组两年生存率显著高于CF组。本研究采用了目前对胃癌化疗最有效且毒副作用较小的FOLFOX方案，术前化疗后CR 6例 (10.3%)，PR 33例 (56.9%)，总有效率为67.2%，和对照组比较显著提高了胃原发肿瘤切除率(86.2%和51.3%)及根治率 (75.8%和48.7%)，起到了很好的手术减瘤效果。3年随访期结束，采用log－rank生存曲线比较两组患者生存率，治疗组显著高于对照组，提示采用FOLFOX方案行新辅助化疗确能提高患者3年生存率。

采用FOLFOX方案为进展期胃癌行新辅助化疗方案疗效较高，毒副作用较轻且均可控制，提高了手术切除率、根治率及3年生存率，可以在临床推广使用。

1 孙秀娣，牧人，周有尚，等.中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测 ［J］.中华肿瘤杂志，2004，26(1):101－105.

2 Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S－1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2010，357(18):1810－1820.

3 沈琳.进展期胃癌新辅助化疗研究与实践［J］.外科理论与实践，2008，13(2):21－23.

4 Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer ［J］.N Engl J Med，2010，355(1):11－20.

5 Cunningham D，Rao S，Starling N.Randomised multicenter phaseⅢstudy comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric(OG)cancer:the REAL 2 trial［J］.ASCO Meeting Abstracts，2011，24(18 Suppl):LBA4017.