不同给药途径的新辅助化疗对胃癌患者的术前影响

毛琦，张才华，李国立，范朝刚，王绪林

0 引言

在胃癌的综合治疗中，辅助性化疗虽经长期研究，却无理想的治疗方案，手术仍是首选的治疗方法［1］。但在我国，进展期胃癌病例居多，单纯手术治疗的效果并不十分理想。因此，经近20年的发展，新辅助化疗已经越来越受到临床重视，围手术期化疗已成为2009年美国国立综合癌症网络指南中的Ⅰ类证据［2］。自2002年12月起，我们借鉴其他研究人员的经验，探索出动静脉结合的术前化疗方法［3］，随着新型抗肿瘤药物的不断问世，及化疗方案的逐渐优化，在提高疗效和降低化疗相关不良反应发面取得了一定进步［4-5］。

为综合评估不同新辅助化疗方案对患者术前全身状况的影响，本试验中将接受新辅助化疗的进展期胃癌病例随机分为FLEEOX组和XELOX组，严格观测患者的生活质量、不良反应、临床症状及营养状况并进行比较。

1 资料与方法

1.1 临床资料自2007年1月至2008年8月收治50例进展期胃癌患者行新辅助化疗。所有患者治疗前均行胃镜活检证实为胃黏膜腺癌，并经腹部CT检查。部分患者行超声内镜检查，临床诊断为Ⅲ、Ⅳ期的局部进展期胃癌。患者伴有梗阻者建立肠内营养通道，给予肠内营养支持治疗［6］。入选标准包括:①年龄35～75岁;②东部肿瘤协作组织评分0～2分;③既往无根治或姑息性手术、放化疗史等;④无严重心脑血管、肝肾疾病;⑤患者接受化疗、介入化疗并签署知情同意书。排除标准包括:①伴腹膜播种、肝转移以外的血行转移的病例;②既往有根治性或姑息性手术、放化疗等病史;③合并上消化道出血、穿孔、梗阻性黄疸、严重感染等严重并发症;④存在任何严重的或不能控制的全身性疾病;⑤对化疗药物过敏;⑥怀孕或正在哺乳;⑦伴其他恶性肿瘤。所有病例均以CT、超声内镜进行治疗前临床分期。患者签署化疗同意书，并经我院医学伦理委员会审查通过。

1.2 研究方法将入选的病例随机分为FLEEOX组与XELOX组分别进行术前化疗。

1.2.1 FLEEOX方案氟尿嘧啶370 mg/m2，缓慢静脉滴注，第1至第5天;亚叶酸钙200 mg，静脉滴注，第1至第5天;奥沙利铂120 mg/m2、表柔比星30 mg/m2、足叶乙甙70 mg/m2，分别于第6、20天动脉介入注射到癌肿所在部位，每5周重复1次，进行2个疗程。动脉局部给药时以Seldinger法股动脉穿刺术，注射造影剂观察肿瘤部位及其主要供血动脉。如肿瘤位于胃窦小弯侧，则选择肝总动脉、胃左动脉及腹腔动脉注射药物;如位于胃底贲门部或胃体小弯侧，则分别于胃左动脉及腹腔干动脉注射药物;如位于大弯侧，则自胃十二指肠动脉及腹腔干动脉注射。

1.2.2 XELOX方案奥沙利铂130 mg/m2，4 h内静脉滴注，第1天;卡培他滨1000 mg/m2，口服，2次/d，持续2周，每3周重复1次，治疗2个疗程。所有患者在围手术期内均严格观察肝肾功能、骨髓造血功能、消化道反应、营养状况、BMI。

1.3 评价标准根据美国国家癌症研究所CTC3.0版标准评价化疗不良反应，以BMI、血清清蛋白、前清蛋白评价营养状况。

1.4 统计学分析采用SPSS11.5软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差(x±s)，自身前后比较用配对t检验，2组均数比较用独立样本t检验，2组率的比较用χ2检验。以P≤0.05为差异有显著性统计学意义。

2 结果

根据上述标准共入选50例患者，男性31例，女性19例，年龄38～75岁，中位年龄为59岁。2组患者临床资料见表1。

表1 患者临床资料Table 1 Clinical charateristics of two groups of patients

2.1 化疗不良反应2组患者的化疗毒性均以骨髓造血功能抑制为主，其中FLEEOX组患者的白细胞及血小板均较化疗前明显降低。但2组患者之间化疗前后的骨髓造血能力差异无显著性统计学意义。除FLEEOX组患者2次化疗后的白细胞数量较正常值略有降低外，其他血液学指标均在正常范围内。2组患者接受化疗后，丙氨酸转移酶均有升高，FLEEOX组患者天冬氨酸转移酶升高更为明显，但均在正常范围内，未产生明显毒性效应。2种不同给药途径的术前新辅助化疗均未给胃癌患者造成严重损害，安全可行。

2.2 营养状况2组患者的清蛋白、前清蛋白、BMI均在化疗1个疗程结束1周后测定。FLEEOX组病例接受2个疗程化疗后，前清蛋白及BMI均较XELOX组病例有显著改善。具体结果见表2。

2.3 生活质量将胃癌患者的临床症状分为肿瘤相关临床症状(胃区疼痛、食欲不振、进食哽咽、上腹饱胀、黑便)，化疗相关临床症状(恶心、呕吐)。所有FLEEOX组患者在2个疗程化疗结束后，进食哽咽症状均消失，且食欲也较XELOX组患者有明显改善，经口进食量明显多于XELOX组患者。2组患者恶心、呕吐等化疗相关反应无明显差异。临床治疗过程中，均可通过禁食、止吐等治疗得到缓解。具体结果见表3。

表2 2组患者骨髓造血功能及营养状况变化Table 2 Changes of bone marrow function and nutritional stutas in two groups of patients

表3 2组患者临床表现变化Table 3 Changes of clinical symptoms in two groups of patients

3 讨论

自1989年Wilke等［7］首次报道新辅助化疗治疗进展期胃癌患者后的近20年里，新辅助化疗已从最初的试验性诱导治疗发展到当前多项大规模Ⅲ期临床试验［7-10］。以ECF方案对可切除的进展期胃癌患者进行围手术期化疗的MAGIC研究证实，围手术期化疗可增加R0手术切除率，同时显著提高5年生存率［2］。

XELOX化疗方案是目前广泛使用的辅助化疗方法，具有操作简便、不良反应小、患者依从性高等诸多优点。但术前静脉化疗的不足之处也非常明显，例如静脉给药可分布至全身各组织器官，对全身器官均会产生影响，进而产生不同程度的消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能受损等化疗不良反应。药代动力学研究证实，静脉化疗药物进入体内后，组织分布由局部血流量决定。肝、肾等血流丰富的非靶向器官药物浓度高，加之大量药物与血浆蛋白结合，分布于肿瘤组织的药物浓度相当有限，往往达不到有效治疗浓度。与静脉化疗相比较，术前动脉介入化疗具有独特的优点。术前肿瘤供血血管的存在可在动脉血管造影下根据肿瘤位置，选择至胃左动脉、胃十二指肠动脉等直接注射化疗药物，而血浆中的药物峰浓度及总药物浓度时间曲线下面积相对较低，因此在肿瘤组织药物有效浓度增加的同时，因局部给药首先回流到肝，经肝处理后再进入体循环，故对全身毒性反应也相对较低［11-12］。

化疗药物大体可分为周期特异性药物与周期非特异性药物。前者如5-FU，对癌的治疗效果与作用时间有关，给药的时间是影响疗效的主要因素，适于缓慢静脉滴注;后者作用强而迅速，药物浓度是影响疗效的主要因素，浓度增加后，杀伤癌细胞的数量呈对数级增加，奥沙利铂与表柔比星即为此类。本研究采用的FLEEOX方法就是根据2类药物的作用特点，静脉缓慢滴注5-FU以维持其作用时间，动脉介入注射奥沙利铂与表柔比星以提高其局部浓度，通过动静脉不同的给药途径充分发挥2类药物的药理作用以提高疗效［5］。FLEEOX方案中动脉介入给药为EEOX方案(足叶乙甙70 mg/m2、表柔比星30 mg/m2、奥沙利铂150 mg/m2)，与经典的EAP方案(足叶乙甙、多柔比星、顺铂)类似。多项临床研究已证实EAP方案可有效提高胃癌患者根治性切除率，延长患者术后生存时间［13-14］。但1993年Ajani等［14］在可切除胃癌患者中进行的临床研究结果显示，77%患者因严重造血功能抑制不得不减少化疗药物剂量。40%患者接受全部疗程治疗后因化疗药物不良反应而延长住院时间，且有1名粒细胞减少患者死于误吸性肺炎。因此，尽管EAP方案的临床疗效显著，但严重的化疗相关不良反应严重地限制了大规模临床应用。FLEEOX方案则将EAP方案中心脏毒性较为明显的多柔比星替换为不良反应明显减少的表柔比星，将肾毒性较为明显的顺铂替换为疗效更为显著、不良反应更小的奥沙利铂。加之给药途径由外周静脉输注改为动脉介入局部给药，化疗药物首先回流到肝代谢，其他组织器官药物浓度可明显降低，临床应用安全性可靠。

临床治疗过程中，我们观察到FLEEOX组患者的肝肾功能损害、骨髓抑制情况及化疗相关恶心、呕吐等临床症状，较XELOX组患者并无显著性差异。FLEEOX组患者骨髓抑制更为明显，主要FLEEOX组患者的奥沙利铂累计剂量明显高于XELOX组患者，且FLEEOX方案内含有表柔比星及足叶乙甙2种重要的抗肿瘤药物。FLEEOX组患者的消化道梗阻、腹胀、腹痛等因肿瘤引起的症状显著缓解，所有患者均可恢复正常进食，精神状态、夜间睡眠及整体生活质量较XELOX组患者均明显改善。FLEEOX方案合理的给药途径及药物配伍，最大限度地杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤生长［15］，不但明显改善了患者的临床症状、营养状况及整体生活质量，而且可显著减少化疗药物对全身的不良反应。治疗肿瘤营养不良的关键因素在于抑制肿瘤组织本身的生长及相关细胞因子的释放，从根本上阻断肿瘤对机体的直接影响［16］。以往的术前化疗会导致患者出现恶心、呕吐、厌食等严重消化道不良反应，造成肝肾功能损害、骨髓造血功能抑制，使肿瘤患者的营养不良状况进一步恶化［17］。本研究结果证实，FLEEOX方案与XELOX组方案相比，不但未增加化疗不良反应，反而明显改善了肿瘤患者的营养不良状况及整体生活质量，为进展期胃癌的综合治疗提供了新的选择。

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