非甾体抗炎药致肝功能损害病例分析

干小红，邓利华，周后凤，陈学英，涂正涛（.成都市第五人民医院，成都630；.四川广安市人民医院，四川广安 63800）

药源性肝损害已成为临床常见且易产生严重后果的疾病，其发生率约占整个药源性疾病的10%～15%[1]。抗结核药、抗菌药物、抗癫痫药、非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗精神病药以及抗肿瘤药等都是常见的引起药源性肝损害的药物。成人Still病是一种病因未明的，以长期间歇性发热、一过性多形性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现，并伴有外周血白细胞（WBC）总数及粒细胞增高和肝功能受损等系统受累的临床综合征。目前尚无根治方法，急性期首选NSAIDs，一般需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1～3个月，再逐渐减量。对单用NSAIDs无效、症状控制不好、减量复发、有系统损害或病情较重者应使用糖皮质激素。激素仍不能控制发热、激素减量即复发或关节炎表现明显者应尽早加用改善病情的抗风湿药，首选甲氨蝶呤，病情较轻者可用选羟氯喹，顽固性病例可选用硫唑嘌呤、环磷酰胺和环孢素等[2]。本文拟通过对1例女性成人Still病患者因住院治疗期间使用NSAIDs尼美舒利和含对乙酰氨基酚（APP）制剂致肝功能损害的情况进行分析，为临床用药提供参考。

1 研究资料

患者，女性，27岁。于2010年7月5日因咽痛、流涕自服感冒药后出现全身肌肉酸痛，颜面部、四肢皮肤散在红斑，伴明显瘙痒，间歇性发热，体温波动在38～39.5℃之间，在当地多家医院经对症治疗无明显疗效后，2010年7月19日以成人Still病被我院收治。查体:体温（T）38.6℃，脉搏（P）123次/min，呼吸（R）25次/min，血压（BP）102/70 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。患者全身皮肤密布针尖至粟粒大小红斑，颜面及四肢尤重，部分融合，压之褪色，皮温升高，局部抓痕明显，无渗出。咽轻度充血，扁桃体不大，表面无分泌物，其他无异常。实验室检查:WBC 7.08×109·L－1、中性粒细胞（N）百分比89.0%，红细胞沉降率（ESR）112 mm·h－1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）90 u·L－1，血清肌酐（Cr）40 μmol·L－1。入院后给予止痒、抗炎、退热、护肝等处置，8月9日监测ALT为3 762 u·L－1，8月11日监测ALT和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）分别为1 307 u·L－1和225 u·L－1，B超示肝脏无异常，患者亦无肝区疼痛和皮肤黏膜黄染。8月25日ALT及AST再次异常升高到841 u·L－1和100 u·L－1。经停用可疑药物，并予以还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱和异甘草酸镁治疗后，肝功能逐步改善，实验室检查:WBC 9.18×109·L－1、N%84.3.0%（9月3日），ALT 205 u·L－1，Cr 31 μmol·L－1（8月31日）。患者于9月7日出院。其具体用药及ALT/AST值变化情况见图1。

图1 患者住院期间用药及ALT值变化情况Tab 1 ALT variance and medication during hospital stay

2 结果

2.1 尼美舒利与肝损害

该患者入院前肝功能已受损，7月8日ALT为90 u·L－1。入院后因治疗需要，用药复杂，导致肝功能损害。由图1可知，ALT峰值在8月9日（AST未检测）后逐渐降低，8月25日再次升高。8月11－16日ALT、AST逐渐降低，因此8月11－16日继续使用的药物基本可排除与ALT和AST升高有关，如咪唑斯汀片、三七方、氯化钾缓释片、复方苯海拉明乳膏、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、注射用泮托拉唑、注射用多烯磷脂酰胆碱、注射用还原型谷胱甘肽、铝碳酸镁咀嚼片和注射用异甘草酸镁。与8月9日ALT升高有明显时间关联性的药物只剩下注射用复方甘草酸苷、多虑平片、枸橼酸莫沙必利和尼美舒利分散片，其中复方甘草酸苷属于护肝药，未见有致ALT升高的报道；多虑平在7月26－8月3日用药期间，ALT值平稳降低；8月9日ALT值为早晨患者首次服用莫沙必利前抽血所测结果，应与之无关。只有尼美舒利分散片使用时间与8月9日ALT升高时间基本一致，故认为该患者此次肝功能异常增高可能与尼美舒利有关。

2.2 APP与肝损害

与8月25日ALT和AST升高有时间关联性的药物有枸橼酸莫沙必利片、硫酸羟氯喹片、维C银翘片和注射用人血丙种球蛋白。经检索美国国立医学图书馆（Medline）和Children’s Home of Northern Keutucky（CHNK），未见有注射用人血丙种球蛋白和硫酸羟氯喹致肝功能损害报道，但硫酸羟氯喹部分在肝脏代谢，因此应慎用于肝病患者。莫沙必利鲜见ALT和AST升高，8月17－20日晨服用莫沙必利是否引起8月25日ALT和AST升高，因存在检测盲区不得而知。但国内、外文献也仅检索到1篇枸橼酸莫沙必利引起肝功能异常的报道[3]，且其ALT值在80 u·L－1以下。另有研究[4]表明，严重肝损伤后早期应用莫沙必利对肝功能有保护作用。维C银翘片因含APP，而APP引起肝功能衰竭的报道较常见，且APP引起的肝脏损伤具有转氨酶急剧升高的特点，ALT常高于1 000 u·L－1[5]；伴有肝功能受损时，正常剂量的APP即可使ALT升高到5 000 u·L－1以上[6]，因此维C银翘片可能是引起8月25日ALT/AST升高的主要药物。

2.3 关联性评价

该患者为年轻女性，住院期间口服尼美舒利0.1 g，tid，持续13 d，ALT值最高升到3 762 u·L－1，后经停药、护肝治疗，ALT和AST逐渐降低。后因发烧口服维C银翘片（每片含APP 105 mg），2片，tid，持续3 d，再次引起ALT和AST升高，从停药4 d后ALT值为841 u·L－1可推测停药当日ALT值应相当高，这也与国外报道一致[5]。虽然2种药不同，但同为NSAIDs，都在用药后引起ALT/AST升高，且肝功能损害为2种药已知药品不良反应（ADR），停药并经护肝治疗后ALT/AST逐渐降低，停用一种NSAIDs（尼美舒利）后再使用另一种NSAIDs（含APP的维C银翘片），又引起ALT/AST升高，前后佐证，在排除合并用药和疾病的影响后，ADR因果关系判断为很可能。

3 讨论

2011年，国内儿童用退烧药尼美舒利因ADR严重成为舆论关注的焦点，而国际上关于尼美舒利安全性的质疑由来已久。1985年上市的尼美舒利为选择性抑制环氧化酶（COX）-2的NSAIDs，有较强的抗炎、镇痛和解热作用，且胃肠道ADR较少，主要用于类风湿性关节炎和骨关节炎、痛经、术后疼痛和发烧等。目前，全球关于尼美舒利致严重肝损害的个案报道较多[7，8]。1999年，欧洲对尼美舒利说明书增加了肝损害黑框警示。2007年，欧盟药品审评局全面禁止尼美舒利用于12岁以下儿童。而在美国，该药品从未被批准用于儿童退烧。鉴于尼美舒利存在致命的肝损害风险，已有多国停售尼美舒利制剂。与此同时，尼美舒利在欧洲部分国家受到欢迎，目前，尼美舒利是意大利和葡萄牙常用的NSAIDs之一。Traversa等通过队列研究认为，尼美舒利致肝损害的发生率较低，相比其他NSAIDs略高，相对危险度（RR）为1.3（95%CI 0.7～2.3），而致严重肝病的RR为1.9（95%CI 1.1～3.8）[9]。目前，尼美舒利肝损害机制的不明，药物流行病学调查提示其致肝损害可能存在种族和个体差异，细胞色素P450同工酶可能起重要作用。体外研究表明，尼美舒利可通过解偶联干扰线粒体呼吸链，导致细胞内三磷酸腺苷（ATP）耗竭，同时降低肝细胞内细胞色素C还原酶和谷胱甘肽水平，果糖或果糖+寡霉素可防止肝细胞活力降低[10]。在无白蛋白时尼美舒利通过改变线粒体通透性，耗竭细胞内ATP，导致肝细胞大量坏死和少量凋亡，1，6-二磷酸果糖、环孢素A和寡霉素可防止ATP耗竭和肝细胞死亡。但在白蛋白存在时，未观察到解偶联和肝细胞毒性发生[11]。

APP至今在临床使用已逾50多年，解热作用较强，而镇痛作用较弱，主要用于感冒发烧、神经痛和偏头痛等。APP肝毒性与剂量相关，中毒剂量为每日＞7.5 g或＞150 mg·kg－1，超量服用可引起急性肝功能衰竭，营养不良、酗酒、吸烟、肝功能损害者及应用抗结核药或抗癫痫药者理论上更易中毒[12]。在美国，50%的肝衰竭患者与服用APP有关[13]。正常情况下，90%以上的APP与葡萄糖醛酸或硫酸结合而排出体外，仅有不到5%的APP经CYP4502E1氧化转化为对肝脏有毒性的代谢产物N-乙酰苯醌亚胺（NAPQI）。正常时，NAPQI通过与肝中的还原型谷胱甘肽结合被迅速清除[14]。当大剂量APP或当肝功能受损时，可导致APP与葡萄糖醛酸或硫酸结合的代谢通路饱和，大量的APP转由CYP4502E1系统氧化，结果导致谷胱甘肽（GSH）储备耗竭，肝脏清除NAPQI的能力降低，肝细胞受到损伤。接着相继出现的线粒体功能异常，由炎症反应引起的氧化应激和过氧化亚硝酸盐形成等对肝损伤起了重要的放大和促进作用[15]。目前，APP中毒的解毒剂为N-乙酰半胱氨酸，中毒后0～8 h内静脉或口服给药，负荷剂量为140 mg·kg－1，维持量每4 h给药70 mg·kg－1[16]，4 h内可服用活性炭。

尼美舒利和APP及含APP制剂应慎用于肝功能损害者，每一疗程尼美舒利应用不得超过15 d，APP不得超过10 d，应避免大剂量用药，避免联用对有肝损害的药物，饮酒和禁食患者应慎用含APP制剂，必须使用NSAIDs治疗时应定期监测其肝功能。一旦发生药源性肝损害，应立即停用可疑药物，同时使用护肝药如还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷等，有助于肝功能早日恢复正常[17]。

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