米曲菌胰酶片治疗功能性消化不良的上市后药物经济学评价Δ

潘岳松，杜忠东，彭晓霞（.首都医科大学附属北京儿童医院，北京00045；2.首都医科大学公共卫生与家庭医学学院流行病学与卫生统计学系，北京 00069）

消化不良（Dyspepsia）是临床常见的、由消化系疾病引起的非特异性症候群，常见症状包括食欲不振、腹胀、嗳气、腹痛、腹泻、上腹部烧灼感、便秘等[1]，从病因上可分为器质性消化不良（Organic dyspepsia，OD）和功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）。其中FD是指血生化及内镜等检查无异常，临床表现难以用器质性疾病解释者[2]。FD是非常常见的临床综合征，据国内统计占消化专科门诊就诊患者的28.52%，占接受胃镜检查患者的7.2%[2]。消化不良如不及时治疗，将严重影响患者的身体健康和生活质量。

目前，国内市场用于治疗消化不良症状的药物较多，主要包括消化酶制剂、促胃动力药、抗酸药或抑酸药、抗幽门螺杆菌（HP）治疗、抗焦虑抑郁药、中药等[3]。口服补充消化酶制剂是接近生理途径的治疗方法，日益受到临床医师的关注[1]。目前，临床常用的消化酶制剂包括胰酶肠溶胶囊、复方阿嗪米特肠溶片、复方消化酶胶囊、米曲菌胰酶片等。米曲菌胰酶片为含有米曲菌酶和胰酶的口服双层包膜复合消化酶制剂，已在全世界42个国家注册，被用于治疗各种胃肠、肝胆、胰腺疾患引起的消化酶功能缺陷所致的消化不良症状。

近年来，一系列国内外的临床研究结果证实了米曲菌胰酶片治疗消化不良的疗效[1，4，5]。课题组于 2010 年 4－7 月，通过收集5家医院的消化不良病例，对米曲菌胰酶片治疗功能性消化不良的上市后药物经济学进行了评价，旨在为药物管理与行政决策提供科学依据，指导临床用药方案的选择和促进合理用药。

1 资料与方法

1.1 病例来源

病例来源于卫生部北京医院、北京大学附属第一医院、北京大学人民医院、解放军总医院、北京友谊医院5家三级医院。将2010年4月－2010年7月明确诊断有FD、且满足纳入与排除标准的门诊患者纳入研究。

1.1.1 纳入标准。（1）18～75岁，性别不限。（2）FD（罗马Ⅲ诊断标准）[2]:必须包括以下1条或多条症状，且持续3个月以上:①餐后饱胀不适；②早饱感；③上腹痛；④上腹烧灼感，并且没有可解释上述症状的功能性疾病。（3）同意治疗满1个疗程（4周）后复诊的患者。

1.1.2 排除标准。（1）合并有糖尿病患者。（2）合并心血管疾病患者。（3）合并其他身心疾病，就诊时用药已经超过3种者。

1.2 治疗的分配

按患者意愿分配治疗方案，分别给予米曲菌胰酶片（德国三共制药有限公司，规格:24 mg:220 mg*20片，批准文号:进口药品注册证:H20030630）或胰酶肠溶胶囊（德国苏威制药，规格:150 mg*20粒，批准文号:进口药品注册证:H20030409）、复方阿嗪米特肠溶片（扬州一洋制药有限公司，规格:75 mg*20片，批准文号:国药准字H20000232）、复方消化酶胶囊（韩国韩林制药株式会社，规格:10粒/板*2板/盒；批准文号:进口药品注册证:H20090508）等其他消化酶类药。治疗方案均为3～6片（粒）/d（有合并用药者:加用合并用药3～6片/d），疗程为14或28 d。根据具体情况，同时联合胃动力类和抑酸剂类药物治疗。

1.3 临床数据收集

在胃肠内科医师协助下初步制订《病例报告表》，经专家多次讨论、预调查修改论证后确定。主要研究变量包括:患者基本情况、临床资料、用药情况、不良反应、诊疗费用等信息。由经过统一培训的调查员进行数据摘录。

1.4 成本计算

本研究仅考虑直接医疗成本，包括药费和实验室检查费，采用公式“总费用＝药费+实验室检查费”计算。其中，药费为患者用于治疗功能性消化不良的药物费用，实验室检查费＝X线钡餐造影检查费+腹部超声检查费+胃镜检查费+肝功能检查费+肾功能检查费+其他检查费用。

1.5 疗效评价标准[1]

评估患者治疗前、后消化不良各症状的积分与总症状积分。各症状积分等于症状严重程度计分与症状出现频率计分之积。总症状积分等于各症状积分之和。症状严重程度计分标准:0分:无症状；1分:经提醒方能回忆有症状；2分:有症状主诉，但不影响日常生活；3分:有症状主诉，且影响日常生活。症状出现频率计分标准:1分:＜1次/周；2分:1～2次/周；3分:3～6次/周；4分:≥1次/d。

计算症状积分改善的百分率。症状积分改善率＝（治疗前症状积分－治疗后症状积分）/治疗前症状积分×100%。总症状积分下降100%为痊愈，下降75%～100%为显效，下降50%～75%（含50%）为有效，下降25%～50%（含25%）为改善，下降＜25%为无效；治疗后总症状积分上升为恶化。总有效＝痊愈+显效+有效。

1.6 统计方法

在Epi-data 3.1软件中双份录入数据，经逻辑审核后，用SAS 9.0软件进行统计分析。通过计算痊愈率、需治疗人数（NNT）评价米曲菌胰酶片的疗效，采用成本-效果分析对其成本-效果进行评价，并采用通径分析探讨疗效和总费用的影响因素。

2 结果

2.1 研究对象基本情况

本研究共收集到病例302例，其中米曲菌胰酶片组108例，占35.76%，对照组（非米曲菌胰酶片治疗）194例，占64.24%。2组研究对象基本情况除年龄、食欲不振等就诊时症状外，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。米曲菌胰酶片组中合并使用胰酶肠溶胶囊1例、合并使用复方阿嗪米特肠溶片5例、合并使用复方消化酶胶囊2例，其中有56例合并使用多潘立酮（23例）、莫沙必利（24例）、依托必利（1例）等胃动力药，有55例合并使用雷尼替丁（7例）、法莫替丁（9例）、奥美拉唑（4例）、埃索美拉唑（29例）等抑酸剂。对照组中使用胰酶肠溶胶囊1例、复方阿嗪米特肠溶片120例、复方消化酶胶囊66例、其他消化酶类药6例、胰酶肠溶胶囊与其他消化酶联合用药1例，其中有126例合并使用多潘立酮（43例）、莫沙必利（55例）、依托必利（20例）等胃动力药，有108例使用雷尼替丁（15例）、法莫替丁（12例）、奥美拉唑（19例）、埃索美拉唑（46例）等抑酸剂。2组总用药种数和用药类型种数（使用了消化酶类、胃动力类、抑酸剂类3类药中的几类药）情况见表2。

表1 米曲菌胰酶片组与对照组研究对象基本情况Tab 1 General information of Combizym group and control group

表2 米曲菌胰酶片组与对照组合并用药种类情况Tab 2 Types of drug combination in Combizym group and control group

2.2 疗效评价

2.2.1 各症状的治疗效果。治疗2周后和4周后，米曲菌胰酶片组与对照组各症状都有较大程度的改善。治疗4周时米曲菌胰酶片对各症状的改善效果（症状消失）依次为:烧心（6/6，100%）、腹泻（3/3，100%）、腹痛（1/1，100%）、腹胀（41/42，97.62%）、上腹部烧灼感（41/44，93.18%）、食欲不振（41/44，93.18%）、上腹痛（27/31，87.10%）、便秘（20/23，86.96%）、恶心呕吐（9/11，81.82%）、早饱感（39/48，81.25%）、嗳气（51/64；79.69%）、餐后上腹饱胀（57/96，59.38%）。治疗2周和4周时米曲菌胰酶片组的嗳气和腹胀、治疗2周时食欲不振等症状消失率高于对照组（χ2＝4.793 8，P＝0.028 6；χ2＝12.463 4，P＝0.000 4；χ2＝9.869 8，P＝0.001 7；χ2＝3.881 3，P＝0.048 8；χ2＝6.227 8，P＝0.012 6）。

2.2.2 症状积分改善情况。米曲菌胰酶片组治疗2周后与4周后症状总积分低于对照组，差异有统计学意义（Z＝－2.901 6，P＝0.003 7；Z＝－2.765 3，P＝0.005 7），米曲菌胰酶片组与对照组2组症状总积分均较治疗前有较大程度的降低（符号秩和检验P＜0.000 1），见表3。

2.2.3 疗效判断。治疗2周时米曲菌胰酶片组痊愈率为25.00%，对照组痊愈率为13.92%，米曲菌胰酶片疗效高于对照组（Z＝－3.092 9，P＝0.002 0）；4周时米曲菌胰酶片组痊愈率为60.19%，对照组痊愈率为42.78%，米曲菌胰酶片疗效高于对照组（Z＝－2.549 0，P＝0.010 8），见表4。治疗4周时米曲菌胰酶片组相对于对照组痊愈的相对危险度（RR值）为1.406 7（95%CI:1.124 8～1.759 3），NNT＝1/（60.19%－42.78%）＝5.74。

表3 米曲菌胰酶片组与对照组症状总积分情况Tab 3 Total symptoms score of Combizym group and control group

2.3 不良反应

本研究未有不良反应报道。

2.4 成本分析

表4 米曲菌胰酶片组与对照组总体疗效比较（n，%）Tab 4 Comparison of total therapeutic efficacy of Combizym group and control group（n，%）

米曲菌胰酶片组的平均总费用为823.72元，比对照组（957.52）低133.80元，且差异有统计学意义（Z＝－2.899 0，P＝0.003 7），主要减少的费用为检查费用的降低，见表5。

2.5 对治疗效果和费用影响的通径分析

通过建立通径模型，对患者总费用和治疗效果的影响因素进行分析。通过多元逐步线性回归分析初筛影响因素，结合专家咨询结果，建立通径图（见图1），e1～e6为测量误差的标志，均限制为1，变量赋值见表6。通过分析，模型的各评价指标显示模型建立良好拟合优度指数（GFI）＝0.984 0；调整的拟合优度指数（AGFI）＝0.916 2；比较拟合指数（CFI）＝0.907 5；规范拟合指数（NFI）＝0.889 4；不规范拟合指数（NNI）＝0.653 1）。模型估计的标准化路径系数及检验见表7。可知，使用米曲菌胰酶片治疗，可通过提高治疗效果降低治疗的总费用。

表5 米曲菌胰酶片组与对照组治疗费用情况（元）Tab 5 Total treatment cost of combizym group and control group（yuan）

2.6 成本-效果分析

成本-效果分析结果见表8。由表8可知，米曲菌胰酶片组的成本-效果比较低，米曲菌胰酶片组每增加1个效果单位，成本可节约768.52元。

3 讨论

图1 米曲菌胰酶片治疗对总费用影响的通径图Fig 1 Path figure of the impact of Combizym on the total medical cost

表6 通径分析变量赋值Tab 6 Assignment of the variable in the path analysis

表7 模型估计的标准化路径系数及检验Tab 7 Standardized estimated coefficient and test of the model

表8 成本-效果分析结果Tab 8 Result of cost-effectiveness analysis

FD症状的病理生理学机制非常复杂，消化酶分泌减少或消化道运动不协调所致的消化酶作用下降是其中的一个重要环节之一。口服补充消化酶制剂是接近生理途径的治疗方法，可改善患者的营养状况，维护胃肠道本身的结构和功能，缓解各种慢性消化道疾病引发的消化不良症状[1]。米曲菌胰酶片为含有米曲菌酶和胰酶的口服双层包膜复合消化酶制剂。在制作工艺上采用pH值敏感的复合包衣技术，确保胃酶和胰酶分别在胃和小肠准确定位释放，分别发挥有效改善上消化道消化不良症状和改善腹胀、腹泻等肠源性消化不良症状的作用。通过本研究对米曲菌胰酶片治疗功能性消化不良的上市后疗效进行评价，我们可以看到米曲菌胰酶片组患者治疗后4周的痊愈率为60.19%，有效率为95.37%，对食欲不振、嗳气等症状的治疗效果优于使用其他消化酶类药。米曲菌胰酶片组对各症状改善效果依次为:烧心、腹泻、腹痛、腹胀、上腹部烧灼感、食欲不振、上腹痛等，与国内文献报道基本一致[1]。本研究共收集302例病例（其中米曲菌胰酶片治疗108例，其他消化酶治疗194例），均未发现有不良反应。可见，米曲菌胰酶片治疗功能性消化不良有效、安全。

通过采用增量成本-效果分析法进行评价，可以看出采用非米曲菌胰酶片治疗所产生的增量成本并不能换来增量效果，应选择成本较低的米曲菌胰酶片治疗方案。米曲菌胰酶片治疗组每增加1个效果单位，成本可节约768.52元。由于影响费用的变量间的关系是错综复杂的，各变量之间可能存在复杂的相互相关或因果关系。仅用一个简单的多元回归方程无法正确反映这种错综复杂的关系。通径分析通过分解变量之间的直接作用和间接作用，可准确反映变量之间的这种复杂相关关系和因果关系。本次通径分析中“总费用←治疗效果”、“治疗效果←年龄”、“治疗效果←就诊时症状总积分”的标准化路径系数为负数，表示自变量对应变量的影响为负向影响；“总费用←年龄”、“总费用←就诊时症状总积分”、“总费用←用药类型数”、“治疗效果←使用米曲菌胰酶片治疗”的标准化路径系数为正数，表示自变量对应变量的影响为正向影响。即使用米曲菌胰酶片治疗效果优于对照组，治疗效果好者费用较低。由通径分析可知，使用米曲菌胰酶片治疗可通过提高治疗效果而降低治疗的总费用。可见，使用米曲菌胰酶片治疗FD有效、经济。

当前，新药定价和报销决策中最重要的依据包括治疗效果、成本-效果和预算影响分析数据[6]。在药物安全、有效的前提下，成本-效果分析结果显示，米曲菌胰酶片的使用可以有效地节约医疗成本。但由于研究以门诊病例为基础，仅考虑了直接医疗成本，尚未考虑治疗间接成本（如患者因病不能正常工作）和隐性成本（如患病带来的痛苦和生活不便）[7]，且药物在临床的使用及其费用的变化会受到诸多因素的影响[8]。因此，虽然本研究结果可以为药物的管理与决策提供一定的信息，但其经济学评价仍需经进一步深入研究。

[1]冉志华，袁耀宗，李兆申，等.米曲菌胰酶片治疗消化不良症状的多中心、随机、安慰剂交叉对照临床研究[J].胃肠病学，2008，13（12）:713.

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