晚期胰腺癌治疗的研究进展

高 双 徐雷鸣

上海交通大学医学院附属新华医院消化内镜诊治部 上海小儿消化与营养重点实验室(200092)

胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤，发病率位于常见肿瘤的第10位，死亡率位居第4位。2010年，美国胰腺癌的新发和死亡病例分别为43 140例和36 800例［1］。胰腺癌1年存活率不到20%，5年存活率不足5%［2］。手术切除可能是胰腺癌惟一有效的治疗方法，但多数患者确诊时肿瘤已发生远处转移，仅不足20%的患者有机会接受手术治疗。研究发现接受胰腺癌手术切除且切缘无肿瘤浸润者的5年生存率仅25% ～30%［3］。1项对24例胰腺癌患者的研究［4］发现，每个癌瘤的成熟胰腺癌细胞平均携带63种基因改变，这些改变构成了12条核心信号转导途径。表明胰腺癌的遗传学非常复杂且异质性很强，但该结论有待大规模研究证实。因此，有效的晚期胰腺癌治疗可能需进行多个靶点的靶向治疗，且应个体化。本文就晚期胰腺癌治疗的研究进展作一综述。

一、化疗

1.以吉西他滨为基础的静脉化疗:虽然化疗不能根治胰腺癌，但能起一定的临床益处，如缩小原发灶、缓解症状、提高生存质量、延长生存时间等。吉西他滨为治疗晚期胰腺癌的最佳化疗药物。美国食品药品管理局(FDA)已将吉西他滨作为治疗局部进展或转移性胰腺癌的一线用药［5］。Cunningham等［6］的一项Ⅲ期随机临床试验将533例局部进展期或已有远处转移的胰腺癌患者随机分为吉西他滨组和吉西他滨+卡培他滨组。吉西他滨组静脉注射吉西他滨1000 mg/m2每周1次，连续7周，休息1周后，每周1次，连续3周，4周重复。吉西他滨+卡培他滨组静脉注射吉西他滨1000 mg/m2每周1次，连续3周，4周重复;口服卡培他滨1660 mg/m2每天1次，连续3周，休息1周。结果显示吉西他滨+卡培他滨组的有效率(RR)(19.1%对12.4%，P=0.034)、中位总体生存期(OS)(7.1 个月对 6.2 个月)、1 年生存率(24.3%对22%)均明显优于吉西他滨组。

最近日本临床癌症研究机构的一项多中心临床Ⅱ期试验［7］将117例患者随机分为吉西他滨组和吉西他滨+S-1组，吉西他滨组静脉给药1000 mg/m2，1周1次，连续3周，4周重复。联合用药组吉西他滨静脉给药1000 mg/m2，1周1次，连续2 周，并口服S-1 80 mg/m2，1 天2 次，连服14 d，3 周重复。结果显示联合用药组 RR(28.3%对 6.8%，P=0.005)、疾病控制率(DCR)(64.2%对 44.1%)、无进展生存期(PFS)(6.15 个月对 3.78 个月，P=0.0007)和 OS(13.7个月对8.0个月，P=0.035)均明显优于吉西他滨组。

Inal等［8］的一项多中心回顾性研究评价了吉西他滨单药与吉西他滨+顺铂治疗晚期胰腺癌的临床疗效。来自14个中心的406例晚期胰腺癌患者分别接受吉西他滨或吉西他滨+顺铂治疗。结果显示联合用药组的RR明显高于吉西他滨组(69.0%对 49.7%，P=0.001)，而 PFS(8.9 个月对6.0 个月，P=0.08)和 OS 无明显差异。Moore 等［9］的研究发现，厄洛替尼联合吉西他滨对晚期胰腺癌患者的OS为6.24个月，1年生存率23%，而吉西他滨单药组分别为5.91个月和17%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。该研究结果还显示联合组皮疹的发生率为72%，且严重程度与OS相关，≥Ⅱ级者的OS达10.5个月，1年生存率为43%，明显优于0/Ⅰ级胰腺癌患者(P＜0.001)，表明厄洛替尼治疗后皮疹的严重程度可预测其疗效。

总之，吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌容易产生肿瘤耐药，治疗效果并不理想，联合化疗方案可提高化疗药物对实体瘤的疗效。不同抗癌药物的作用机制不尽相同，可分别作用于细胞代谢或增生过程中的不同环节，联合化疗可对不同时期的肿瘤细胞均产生杀伤作用，提高化疗效果，同时还可减少肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。

2.区域性动脉灌注治疗:胰腺癌属乏血供肿瘤，其瘤体表面常包被一层致密、供血少的纤维包膜，故化疗药物难以渗入。经导管动脉输注化疗药物可对肿瘤的供血动脉进行靶向治疗，提高化疗药物在肿瘤组织中的浓度，并降低全身血液系统中的药物浓度。该疗法不仅较静脉化疗提高了疗效，同时可减少不良反应的发生，提高胰腺癌患者化疗的耐受性。国内一项前瞻性随机临床对照试验［10］采用FAM(多柔比星+丝裂霉素+5-FU)方案经区域性动脉介入化疗不能行手术的晚期胰腺癌患者，结果显示动脉介入化疗组OS(13.3 个月对6.2 个月)和 RR(77.1%对 35.7%)较静脉化疗组明显提高，且疼痛缓解更明显。Homma等［11］对31例晚期胰腺癌患者采用5-FU+顺铂行动脉介入化疗，并超选择性栓塞胰腺癌血供，结果显示RR为73.9%，OS近19个月，1年、2年、3年存活率分别为 90.9%、42.8%和 18.3%。戚晓军等［12］将68例晚期胰腺癌患者随机分为胰腺区域性动脉灌注组和静脉化疗组，采用吉西他滨+顺铂方案平均化疗2.5个周期。结果显示动脉灌注组RR(25.0%对12.5%)、OS(12个月对5.5个月)、临床获益率(CBR)(50.0%对25.0%)、6 个月生存率(55.6% 对 31.2%)等均优于静脉化疗组(P＜0.05);白细胞和血小板减少的发生率亦明显降低(分别为 27.8%对 71.9%，25.0%对 56.3%，P ＜0.05)。说明动脉灌注方案可明显延长晚期胰腺癌患者的生存时间、提高生存质量、减少不良反应发生。

二、化疗+靶向放疗

1.三维适形放射治疗(3D-CRT):3D-CRT是一种高精度的放射治疗。其利用CT图像重建三维的肿瘤结构，通过在不同方向设置一系列不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，使高剂量区的分布形状在三维方向(前后、左右、上下)上与靶区形状一致，同时使病灶周围正常组织的受量降低。3D-CRT作为一种现代放疗方式将越来越多的应用于晚期胰腺癌的治疗，可明显减轻放疗并发症。陈宏等［13］采用3D-CRT联合吉西他滨+顺铂方案对34例中晚期胰腺癌患者进行治疗。3D-CRT分割剂量2.0 Gy/次，5次/周，总计量50～60 Gy。结果显示RR为50.0%，疼痛缓解率75.0%，CBR为73.5%，6个月、12个月和24个月生存率分别为70.6%、52.9% 和 8.8%，OS 为 12.5 个月。Spry 等［14］的Ⅱ期临床研究采用三明治疗法治疗局部晚期胰腺癌患者，先给予吉西他滨治疗3周，休息1周后行3D-CRT，照射靶区总量为54 Gy，同时采用5-FU放疗，休息4周后重复吉西他滨3个周期。结果显示OS为15.6个月，1年和2年生存率分别为 63.6%、31.8%。

2.超级伽玛刀:SGS-Ⅰ型超级伽玛刀是用于立体定向适形放射治疗的新型设备。3D-CRT的特点是靶区内剂量分布均匀，SGS-Ⅰ型立体定向伽玛射线属于聚焦照射，剂量分布极不均匀，中心剂量最高，周边剂量急剧跌落，在边缘剂量相同的情况下，体部伽玛刀的靶区平均剂量远高于3D-CRT。杨秋等［15］采用SGS-Ⅰ型超级伽玛刀对47例胰腺癌患者进行治疗，在临床靶区(CTV)边缘外放5～10 mm形成计划靶区(PTV)，治疗边缘剂量 2.5 ～4 Gy/次，9 ～23 次，5 次/周，边缘累计剂量33～57.5 Gy。结果显示RR为84.1%，疼痛完全缓解率57.1%，CBR 64.4%，OS为12 个月，1 年、2 年生存率分别为55.3%、17.5%，RTOGⅠ ～Ⅱ级胃肠道反应发生率43.2%，无RTOGⅢ级胃肠道反应。由此可见，超级伽玛刀是一种安全、有效的治疗手段，可作为临床治疗晚期胰腺癌的首选方法之一。

三、靶向微创治疗

1.放射性粒子植入:放射性粒子组织间照射是一种新兴的恶性肿瘤治疗手段，其主要应用计算机立体定位治疗计划系统设计方案，将放射性粒子直接植入瘤内，最大程度的杀伤肿瘤组织而不损伤或轻微损伤正常组织。植入术包括经皮穿刺植入术、术中植入术、内镜超声(EUS)引导下放射性粒子植入术等，其中EUS引导下放射性粒子植入术具有定位准确、创伤小、穿刺距离短、避免开腹等优点。江月萍等［16］的前瞻性随机对照研究将41例中晚期胰腺癌患者随机分为联合组和对照组，分别接受EUS引导下放射性125I粒子组织间植入联合吉西他滨化疗和吉西他滨全身静脉化疗，联合组平均化疗疗程为1.8次，总平均剂量为6 g，对照组分别为2.4次和8 g;放射性125I粒子平均种植次数为1.7次，平均种植颗数26颗，平均总活度为17.2 mci。结果显示联合组CBR(57.1%对25%)、RR(61.9%对25%)均明显优于对照组(P＜0.05)，而PFS(4个月对3个月)、OS(11个月对6个月)无明显差异，且联合组所有患者均未出现胰瘘、放射性肠炎、消化道穿孔、急性胰腺炎、感染等并发症。说明EUS引导下125I粒子组织间植入联合吉西他滨化疗的疗效和安全性均较好，有望为中晚期胰腺癌患者提供一条新的治疗途径。

2.高强度聚焦超声(HIFU)消融:HIFU技术是通过聚焦形成高能量焦域，达到破坏靶区内组织的目的。这种热疗技术的优点无需采用侵入手段即可用于治疗体内深部肿瘤，对于不能接受手术的胰腺癌患者是一种可以选择的治疗方式。Wang等［17］的研究采用HIFU对40例晚期胰腺癌患者进行治疗，结果显示疼痛缓解率为87.5%，中位疼痛缓解时间(PRT)为10周，OS为8个月，6个月和1年生存率分别为58.8%和30.1%，且未发现与治疗相关的严重并发症和不良反应。Xiong等［18］对89例(Ⅱ期4例、Ⅲ期39例、Ⅳ期46例)晚期胰腺癌患者实施HIFU治疗，疼痛缓解率为80.6%，Ⅱ期患者OS以及1年、2年生存率分别为26个月、100%和75.0%，Ⅲ期患者分别为 11.2 个月、41.0% 和 10.3%，Ⅳ期患者分别5.4个月、6.5%和0%，均未发现与治疗相关的严重并发症和不良反应。

3.深低温冷冻治疗:氩氦刀是一种微创低温冷冻治疗肿瘤的方法，其治疗原理是快速降温后，细胞内和细胞外迅速结冰，导致细胞破裂，同时小血管内形成冰晶栓塞血管，导致肿瘤缺血坏死。氩氦刀仅刀尖部位冷冻，刀杆保持常温，因此不会冻伤穿刺路径上的组织。牛立志等［19］采用氩氦刀在超声引导下行经皮冷消融59例晚期胰腺癌患者。将冷冻探针插入胰腺肿块中心，共2次循环冷冻，每次5 min，温度为－160℃，然后复温，25℃持续10 min。结果显示2例获得完全缓解，23例部分缓解，30例疾病稳定，4例疾病进展。OS为8.4 个月;3、6、12 个月存活率分别为 89.7%、61.1%和34.5%。牛立志等［20］又用超声联合CT引导下经皮冷冻治疗85例胰腺癌患者。所有患者共行121例次经皮冷冻治疗，均顺利完成，无1例死亡，肿瘤直径明显缩小，所有瘤灶冷冻区活性消失，患者生存质量明显提高。由此可见，氩氦刀经皮冷冻治疗具有微创、精确、安全、有效等特点，为胰腺癌治疗提供了新的治疗手段，但目前尚缺乏大样本多中心的随机对照Ⅲ期临床试验加以证明。

4.光动力学疗法(PDT):PDT是1970年代初发展起来的一种治疗肿瘤的方法。光敏剂进入人体后，可有选择性的聚集于肿瘤组织，随后在合适波长光的局部照射下激发，引起肿瘤组织内发生一系列的光化学反应，产生活性氧簇(ROS)和自由基，从而发挥治疗肿瘤的作用［21］。Xie等［22］的吉西他滨联合PDT治疗人胰腺癌裸鼠移植瘤的研究表明，PDT能抑制小鼠胰腺癌生长，但维持时间较短;联合吉西他滨后能显著抑制胰腺癌生长，具有协同增效作用。李悦等［23］将28例晚期胰腺癌患者分为腹腔镜联合PDT组和对照组，对照组采用化疗、放疗、支架植入等治疗，PDT以血卟啉(HpD)(2.0～5.0 mg/kg避光滴注48 h)作为光敏剂。结果显示 PDT组患者 0.5、1、2年生存率分别为 92.3%、76.9%、12.0%，对照组分别为 66.7%、42.3% 和 0%，PDT组生存率明显高于对照组(P＜0.05)。

四、分子靶向治疗

尼妥珠单抗是第一个以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的单抗药物，其能竞争性结合EGFR，阻断EGFR介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。秦苑等［24］采用尼妥珠单抗联合吉西他滨加顺铂方案治疗16例晚期胰腺癌患者。结果显示部分缓解8例，疾病稳定5例，进展3例;RR为50%，DCR为81%;常见不良反应为恶心、呕吐、白细胞和血小板减少，未见Ⅳ级不良反应。

shRNAs能选择性沉默某些基因的表达，已成为一种有潜力的肿瘤治疗方法。一项研究［25］发现锌转运蛋白ZIP4在胰腺癌中高表达，应用shRNAs沉默ZIP4基因能有效抑制肿瘤生长并延长荷瘤裸鼠的生存时间。Zhang等［26］的研究发现以shRNAs沉默ABCC4基因亦能抑制胰腺癌Panc-1和BxPC-3细胞的生长。细胞因子白细胞介素(IL)-1α、IL-8、CXCR2在胰腺癌生长、侵袭、血管生成以及转移的过程中起有重要作用［27～29］，阻断这些细胞因子能有效抑制肿瘤血管形成，从而达到治疗胰腺癌的目的。

胰腺癌为多靶点、多步骤发病，靶向药物的疗效有待进一步提高，随着基因组学和蛋白质组学等技术的飞速进展，将会发现越来越多的胰腺癌新靶标，为其治疗提供方向和希望。

五、结语与展望

胰腺癌的治疗方法层出不穷，目前虽然取得一些进展，但晚期患者的生存时间仍未明显得到延长。因此，疾病的早期诊断显得尤为重要，随着EUS细针穿刺活检的广泛应用、蛋白质组学的发展以及特异性肿瘤标记物的不断发现，将有助于胰腺癌的早期诊断。高效低毒的化疗、新型放疗以及靶向药物的出现、给药途径的改变，将进一步提高晚期胰腺癌患者的治疗效果。

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