JAK/STAT信号通路在呼吸系统疾病中的研究概况

田燕歌 李 亚 李建生 (河南中医学院老年医学研究所，河南 郑州 450008)

细胞因子受体介导的Janus激酶/信号转导转录激活因子(JAK/STAT)信号通路是目前细胞领域研究的热点，其广泛参与细胞的增殖、分化以及免疫调节等过程，是多种细胞因子和生长因子信号转导的重要途径，参与多种病理过程的形成和进展。因此，本文就JAK/STAT信号通路在肺系疾病中的研究进展进行综述如下。

1 JAK/STAT信号通路的构成及信号转导过程

JAK/STAT信号通路包括JAKs家族和STATs家族。JAKs是一种蛋白酪氨酸激酶，目前共发现有4个家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。JAK1、JAK2、TYK2 在生物体内各个组织广泛表达，而JAK3主要在造血组织中表达〔1〕。JAKs的下游信号是信号的转导子和转录激活子 STATs家族，包括STAT1 ～4、STAT5a、STAT5b、STAT6，共7 个成员。

细胞因子与其受体结合，吸引与受体耦联的JAKs激酶发生聚集，邻近的JAKs相互磷酸化而被激活，激活后的JAKs能够磷酸化受体上的酪氨酸位点，使受体产生与STATs结合的区域，从而使STATs磷酸化。4个JAKs家族成员中任意一个活化都会引起7个STATs家族中一个或多个成员磷酸化，STATs家族成员磷酸化形成二聚体移入细胞核内，在核内与特异的DNA序列结合参与基因转录〔2〕，从而影响细胞增殖、分化及免疫调节。一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子也可以激活多个JAK激酶磷酸化，如白介素-13(IL-13)诱导单核细胞中 JAK2、TYK2磷酸化〔3〕，但细胞因子对STAT的激活却具有一定的选择性，如白介素-4(IL-4)、IL-13激活 STAT6〔4〕，IL-12 特异性激活 STAT4〔5〕等。总之，细胞因子通过JAK/STAT信号通路来传导信号，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

细胞因子信号传导抑制蛋白(SOCS)家族是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，主要由CIS和SOCS1～SOCS7共8个成员组成。多种细胞因子通过JAK/STAT途径诱导SOCS基因的表达，SOCS蛋白反过来抑制酪氨酸磷酸化过程而负性调控STAT介导的信号通路，最终影响细胞的生长、增殖、凋亡等基本生物学行为。

2 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的肺部疾病，其特征性病理生理改变是气道、肺实质及肺血管的慢性炎症性病变〔6〕。炎症因子和炎症趋化因子，如白介素家族(ILs)〔7〕等，可通过多种信号途径实现信号由膜外到核内的传递，参与COPD的炎症反应和免疫应答，其中JAK/STAT信号通路起重要作用。

白介素-6(IL-6)/STAT3信号通路存在于Ⅱ型肺泡上皮细胞和细支气管细胞中，IL-6诱导STAT3的过度表达可引起肺气肿和肺气道炎症的发生〔8〕。SOCS3可负反馈调节STAT3的表达，从而抑制肺脏炎症反应〔9〕。也有研究显示，COPD大鼠肺组织中STAT4蛋白的表达占优势。在COPD患者的肺泡灌洗液及支气管黏膜组织中，CD4+T细胞、CD8+T细胞及巨噬细胞表达的核转录因子(NF)-κB、STAT4、干扰素(IFN)-γ 均增加，且与肺功能的下降密切相关，可见炎症因子及炎症介质的参与直接导致肺组织的损伤和肺功能的下降〔10〕。Lai等〔11〕发现，STAT6的活化促使IL-13表达增强，引起气道上皮杯状细胞增生和黏液下腺的肥大，参与COPD气道黏液分泌，过量的黏液分泌可引起较高的发病率和死亡率，并提出阻断STAT6的活化是治疗气道疾病的新疗法。在COPD激素抵抗型动物模型中抑制JAK2及STAT1表达比激素治疗更为有效，提示在激素抵抗型COPD治疗中，抑制JAK/STAT信号通路可能成为一种新的更为有效的治疗方法〔12〕。

3 支气管哮喘

支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、气道上皮细胞、淋巴细胞等)参与的气道慢性炎症性疾患，这些细胞产生的多种细胞因子可通过JAK/STAT信号通路传递信息，参与支气管哮喘的炎症反应。嗜酸性粒细胞可产生并释放多种细胞因子，诱发气道炎症和上皮细胞的损伤。研究发现，白介素-5(IL-5)可刺激JAK1、STAT2表达上调，诱导CD34+细胞定向分化为嗜酸性粒细胞，这种上调体现在嗜酸性粒细胞数量上的增加及活性的增强〔13〕。肥大细胞作为过敏性哮喘中重要的炎症介质，能引起更深的炎症反应，并能促进新的炎症介质释放，STAT5可通过调节细胞增殖、存活及介质释放来促进肥大细胞内环境稳定，参与炎症反应〔14〕。气道上皮细胞损伤是哮喘气道高反应性的特征之一，哮喘支气管上皮细胞STAT1传导途径异常导致上皮细胞STAT1选择性活化，其过量活化可进一步加重气道炎症反应〔15〕。

辅助性T淋巴细胞(Th)在哮喘的气道炎症反应中起重要作用。Ⅱ型辅助性T淋巴细胞亚群(Th2)合成的细胞因子和其下游的JAK/STAT信号通路在哮喘中发挥关键作用〔16〕。支气管黏膜中的Th2型细胞合成的炎症介质(尤其是IL-4和IL-13)作为上游刺激因子激活JAK/STAT6通路后能够诱导STAT6磷酸化，参与杯状细胞化生，导致黏液过量分泌〔17〕，同时使血清中的IgE含量增加及肺成纤维细胞活化〔18〕，其中IgE的含量与哮喘的严重程度相关。SOCS2可通过抑制IL-4的表达，抑制STAT6的磷酸化，从而降低IgE含量〔19〕。醛糖还原酶抑制剂能有效降低IL-13诱导的黏蛋白的表达及JAK1、STAT6的磷酸化，从而抑制小气道黏液的过量分泌〔20〕。Malaviya等〔21〕总结了JAK3在过敏性哮喘各种致病过程中的作用，指出抑制JAK3理论上能控制过敏性哮喘中多种细胞类型的炎症反应。STAT3通过调控细胞周期启动子和抑制子的平衡来调节人类气道平滑肌细胞(HASMC)的增殖，调节STAT3的表达是治疗重度哮喘及促使气道重塑的新的有效的方法〔22〕。

4 肺炎

肺炎是终末气道、肺泡和肺间质的炎症性病变，JAK/STAT信号通路参与细胞炎症反应和机体免疫防御功能，在各种致病菌所致的肺炎中均起到重要作用。

中性粒细胞、气道上皮细胞等炎症细胞在肺炎的发生发展中起重要作用。研究发现，IL-6诱导肺部STAT1，STAT3的磷酸化，提高中性粒细胞募集反应，参与机体的免疫应答，而STAT1、STAT3磷酸化的降低，影响机体防御能力，引起大肠杆菌病原体的入侵〔23〕。气道上皮细胞可内吞葡萄球菌蛋白质A(SpA)，诱导JAK/STAT信号通路活化及IL-6的产生。将SpA与人类气道上皮细胞一起孵育，可激活JAK1、Tyk2，从而介导STAT1，STAT3的酪氨酸磷酸化，诱导IL-6的产生，参与金黄色葡萄球菌肺炎的炎症反应〔24〕。白色念珠菌中存在念珠菌属可溶性β-D-葡聚酶(CSBG)，当气道暴露于CSBG中时，可引起一系列促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β等)的表达增强，诱导STAT6磷酸化，从而诱发真菌性肺炎〔25〕。研究发现，SOCS1的存在能够抑制感染诱导的致命性炎症反应，而感染更易诱导SOCS1缺失的小鼠STAT1的磷酸化〔26〕。

近年来，JAK/STAT信号通路抑制剂在肺炎治疗中有了一定的进展。有研究发现，JAK2、JAK3特异性阻滞剂AG490和STAT3的特异性阻滞剂雷帕霉素能够减轻炎症反应及其对肺脏、心脏和肝脏的损伤，提示阻断JAK/STAT信号传导通路能有效抑制炎症损伤〔27〕。梅雪等〔28〕实验显示，与正常组相比，肺炎组、肺炎痰热证组大鼠肺组织p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3表达均显著上调，提示JAK/STAT通路参与了肺炎、肺炎痰热证的发生发展，经中药毒素清或清气化痰汤合桑白皮汤干预后，其肺组织中p-JAK2、p-STATl、p-STAT3表达明显减弱，提示毒素清等可能抑制了JAK/STAT信号通路，从而减少炎症因子的释放，改善炎症损伤。

5 间质性肺疾病

间质性肺疾病是不同类型的下呼吸道弥漫性疾病，其共同病理变化是成纤维细胞的增生所致的弥漫性肺泡壁破坏、肺间质不同程度的炎症细胞浸润、肺间质结构重建。大量研究显示，JAK/STAT信号通路广泛参与这些病理变化过程，与间质性肺病的产生密切相关。

成纤维细胞的增生是纤维化进展的决定性因素，STAT1是成纤维细胞生长停滞的重要调节器〔29〕。博来霉素(BLM)更容易诱导STAT1缺失的小鼠发生肺间质纤维化，提示STAT1在纤维化形成中是一种保护性因子〔30〕。异常表达的JAK/STAT1信号通路在早期肺泡炎及肺纤维化的形成过程中发挥重要作用，表达增高的STAT1，诱导炎症细胞在肺内聚集，引起血小板源性生长因子(PDGF)大量分泌，刺激平滑肌细胞、成纤维细胞增殖，从而导致肺纤维化形成〔31〕。在特发性肺纤维化(IPF)中，肺组织存在 STAT1表达增高，且与支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞总数呈正相关〔32〕。多种药物能诱导肺纤维化的形成，其中博莱霉素(BLM)及其衍生物培洛霉素(PLM)是医源性肺纤维化最广为人知的诱因。BLM诱导的肺间质纤维化大鼠模型黏附分子中可见STAT1的异常表达〔33〕，PLM可诱导JAK3的酪氨酸磷酸化及多种细胞类型信号传导系统的上调，导致肺纤维化的形成〔34〕。环境污染同样导致间质性肺病的发生。五氧化二钒(V2O5)从燃油燃烧中产生，是化工人员发生慢支等气道疾病的主要病因。V2O5通过氧化性应激刺激机体自身的先天免疫应答，包括INF-β的自分泌，而INF能有效激活 STAT1磷酸化，从而诱导肺成纤维细胞的增殖〔35〕。SOCS1能够抑制成纤维细胞胶原合成，从而抑制肺纤维化的发生发展，可能成为IPF的新疗法〔36〕。

6 肺癌

肺癌的发生发展是一个多因素、多步骤和多基因改变的过程。细胞的恶性转化要经过多个环节，包括控制细胞的生长、分化和存活的多种生物活性分子的改变。研究表明，JAKs和STATs的活化介导了细胞的恶性转化，并促进了恶性肿瘤细胞的增殖〔37〕。

肺癌的发生离不开新生血管的生成，血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要因素之一。在肿瘤细胞中，STAT3、STAT5的活化导致下游区靶基因的表达增强，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活及血管的形成，增强其侵袭能力〔38〕。潜伏感染膜蛋白(LMP1)作为一种重要的肿瘤蛋白，通过STAT3诱导VEGF的表达，参与肿瘤血管生成，并使肿瘤细胞具有较高的侵袭力〔39〕。肺腺癌的发病占肺癌发病率的近40%，在肺腺癌早期，突变型表皮生长因子受体(EGFR)通过上调 IL-6激活gp130/JAK/STAT3，促进肺癌发展〔40〕，而抑制 IL-6自分泌产生可以下调JAK2/STAT3信号通路，从而抑制肺癌发展，减少耐药性〔41〕。而 SOCS3的表达能够诱导肿瘤细胞的凋亡，且SOCS3的过度表达能够提高非小细胞肺癌的放疗敏感性〔42〕。因此阻断该途径可能会成为治疗肺癌的潜在靶目标。

总之，JAK/STAT信号通路是细胞因子信号由胞膜向核内传递的主要途径，广泛参与细胞的炎症反应和免疫应答，已成为细胞领域研究的热点。JAK/STAT信号通路与肺系疾病的关系密切，阻断或者抑制该通路的活化可以有效地阻断或抑制机体炎症反应，可能会成为呼吸系统疾病新的治疗方法。

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