贵州少数民族遗传性痉挛性截瘫3家系临床特点分析

李小丽， 楚 兰， 徐 坚

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)又称Strumpell-Lorrain病，典型表现是以双下肢进行性肌张力增高、肌无力和剪刀步态为特征的综合征。由于本病具有高度遗传异质性［1］，临床表现及遗传方式差异性较大。遗传方式分为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐形遗传;临床表现分为单纯型和复杂型。复杂型HSP的临床特点表现更是多样性，除了痉挛性截瘫外，常合并脊髓外损害，如肌肉萎缩、精神发育迟滞、共济失调、多发性神经病、视神经萎缩、视网膜色素变性、耳聋、椎体外系等症状。故临床诊断、分型困难，基因诊断为“金标准”。

本文对我们发现的贵州地区少数民族(布衣、苗、彝)遗传性痉挛性截瘫3家系的患者及部分成员的临床特点进行分析。

1 临床资料

3个家系分别来自贵州省大方县、织金县、六盘水市，经家系调查发现3家系的遗传方式均符合常染色体显性遗传(见图1、图2、图3)。其中参与家系调查的HSP患者共14例:家系1(布衣族)共传递了3代，4例患者，2例已死亡;家系2(苗族)共传递了5代，包括14例患者，其中3例已死亡，现证者中3例(Ⅲ14、Ⅲ15、Ⅲ20)未参与本次家系调查;家系3(彝族)传递了5代，患者12例，8例已死亡。由神经内科2名专科医师对家系内所有成员进行体格检查，各成员的临床表现及病史如下。

1．1 家系1 布依族，连续3代发病，共4位患者。目前存活的患者只有2例，均为男性。因时间久远，已故的2位患者临床资料欠缺。Ⅲ1为先症者，41岁，男性，病程1年，起病表现为双下肢无力，逐渐出现行走不稳，言语含混，语速减慢。神经系统查体:双眼水平眼震，双侧膝反射活跃，昂伯征(+)，双手轮替试验(+)，步基增宽，一字步不能完成，双下肢肌力下降、肌张力(⧻)，腱反射活跃，双侧病理征(+)。曾在当地医院行头部、胸腰段脊髓MRI等检查，未见明显异常。Ⅲ5，36岁，男性，病程10年，起病表现为行走不稳，左右摇晃，不能控制身体平衡，似喝醉酒样，多次住院治疗，未明确诊断。2008年在当地医院行头部MRI检查提示:轻度脑萎缩。已完全卧床2年，生活不能自理，双手不能持物，言语含混，轻度吞咽困难。神经系统查体:四肢肌张力明显增高，肌力3级左右，双侧膑阵挛，双侧Babinski征(+)，未见明显肌萎缩。家系内其他成员除个别出现双侧膝反射对称性活跃外，未见其他阳性发现。已故的两位患者为现症者的父亲及祖父，根据家族成员回忆描述，他们两位生前均在青壮年起病，开始表现为行走不稳，双下肢无力，后逐渐言语不清，肢体发僵，最后卧床不起，具体死因不明。该家系患者成员均有“行走不稳”的临床表现，有的甚至是首发症状，现症患者神经系统查体均有共济运动障碍，提示该家系不是典型单纯性HSP。根据明显的家族史，结合患者锥体束征，诊断为复杂型HSP。不难看出，该家系前3代每代均出现患者，第4代共8位成员，目前尚未出现病例，是遗传学上的自然选择还是症状尚未显露?有待进一步跟踪随访。

1．2 家系2 第一代患者为苗族，连续5代发病，男女均罹患。遗憾的是，由于家系内一部分成员长期在外地定居，通讯联系不上，本次家系调查不能参加，他们的情况只能由其他家庭成员描述。V9(先证者)为12岁，男性，2岁起即无明显诱因出现双下肢僵硬、迈步费力，易跌倒，跑步时更加明显，病情逐渐加重，神经系统查体:双下肢腱反射活跃，肌张力呈折刀样增高，双侧病理征阳性。双上肢肌力、肌张力正常，住院期间行胸髓MRI检查未见明显异常，肌电图检查提示神经源性损害。给予肌松剂(盐酸乙派立松)治疗，双下肢僵硬、行走无力有所缓解。但随访半年仍未恢复正常。该患者与本家系体检发现的另2位患者(Ⅳ37、Ⅴ10)均在童年发病，与家系其他成员比较发病较早，体现了遗传早现现象。Ⅱ5为67岁，男性，27岁起病，40余年病史，因经济条件差，一直未予治疗。该患者主要表现为双下肢无力，行走不稳，近2年出现饮水呛咳，吞咽困难，伴双下肢麻木。神经系统查体:智能下降，四肢腱反射活跃，双侧踝阵挛，双侧Babinski征(+)，剪刀步态，双下肢痛觉减退，振动觉、运动觉未见异常。Ⅲ1，男性，61岁，病史3年，因双下肢无力，行走不稳起病，查体:双下肢肌力4级，双侧腱反射活跃，双侧踝阵挛，但双侧病理征(±)，双侧膝关节以下痛觉及关节位置觉减退。Ⅲ7为56岁，女性，48岁起病，以双足底烧灼感为首发症状，双足尖抬高困难，行走拖步，易摔倒，伴眩晕。神经系统查体:四肢肌张力呈铅管样增高，下肢重于上肢，双侧Babinski征(+)，共济运动障碍，该患者伴明显锥体外系症状，表现为复杂型HSP。Ⅲ16，35岁发病，21年病程，首发症状为双上肢麻木，逐渐出现四肢僵硬。查体:肌张力明显增高，下肢重于上肢，双侧Babinski征(+)。Ⅳ12、Ⅳ37、Ⅴ10无自觉症状，体检时发现双下肢腱反射亢进，踝阵挛，双侧Babinski征(+)。Ⅲ2为61岁，男性，3年病程，主诉四肢无力，行走拖步。神经系统查体:双上肢肌张力呈齿轮样增高，双下肢肌张力呈铅管样增高，四肢肌力5级，四肢腱反射正常，双侧Babinski征(－)，行走时连带动作消失。诊断为“帕金森病”，给予“美多芭”治疗后症状缓解。Ⅲ10为53岁，男性，因右侧肢体无力、不自主抖动起病，后缓慢出现吞咽困难、饮水呛咳。神经系统查体:静止性震颤，面具脸，四肢肌张力呈齿轮样增高，四肢腱反射正常，双侧Babinski征(－)，亦诊断为“帕金森病”，给予“美多芭”治疗后症状缓解。Ⅲ2、Ⅲ10为家系内同一代患者，以锥体外系为首发症状，未发现明显锥体束征，且对多巴胺制剂治疗有效，目前诊断为“帕金森病”是适当的。但该2例患者是HSP复杂型的早期表现还是单纯帕金森病，以及后期病情的发转转归，有赖于我们对病情的进一步跟踪随访。总之，该家系内参与家系调查的10例生存患者临床表现差异性大，6例单纯型，2例复杂型，2例表现为PD症状。

1．3 家系3 本家系较大，彝族，共传递了5代，男女均有罹患。结果为12例患者，8例已死亡，自愿参与该家系调查的共27人(家系图谱见图1)。先证者Ⅳ1，36岁，男性，3年前因行走不稳起病，伴下肢无力，近一年出现上肢无力，伴言语含混不清、饮水呛咳、双小腿酸胀。神经系统查体:双眼水平眼震，一字步不能完成，双侧膝反射活跃，双侧病理征阳性。感觉系统未见明显异常。该患者已生育3个男孩，最小的才6个月，目前3个男孩均未出现临床症状。Ⅳ3为46岁，男性，无自觉症状，查体发现四肢轻微静止性震颤，右上肢肌张力齿轮样增高，考虑为早期“帕金森病”。然而，与家系1中Ⅲ2、Ⅲ10帕金森表现一样，HSP家系中PD的高发现象，我们推断可能与HSP基因在黑质-纹状体区过度表达有关，值得我们进一步探究。Ⅳ27与V23、V24为父子关系，临床症状均较重。Ⅳ27为30岁，男性，病程8年，丧偶，表现为行走不稳，查体可见Ⅱ度水平眼震，膝反射()，可引出踝阵挛，双手指鼻不准，昂伯(－)，双侧Babinski征(+)。V24为7岁，男童，查体可见Ⅱ度水平眼震，膝反射(⧻)，未引出膑阵挛，双侧病理征阳性。V25为4岁，男童，拿勺吃饭时双手不自主大幅摆动，几乎不能将食物送入口，查体可见Ⅱ度水平眼震，双下肢肌张力折刀样增高，膝反射()，可引出踝阵挛，双侧病理征阳性，双侧指鼻不准，昂伯征(+)。该家系只有4例生存患者，其临床表现均为复杂型，以共济失调为主，且呈明显的遗传早现现象。

图1 布衣族HSP家系图谱

图2 苗族HSP家系图谱

图3 彝族HSP家系图谱

2 结果

通过对上述3家系的临床特点归纳分析可发现，3个家系均为常染色体显性遗传;现证者男性明显多于女性(11∶3);复杂型比例较高，占71．4%(10/14)，且最常见的合并症为共济失调(7/10);遗传早现现象明显(2/3);HSP家系中PD的发生率较高(2/3)。

3 讨论

HSP是一组具有明显临床和遗传异质性的神经变性疾病，以 AD遗传为主，AD-HSP外显率为95%［2］。从家系图可以看出，本研究3家系均符合AD遗传规律。根据AD的遗传特征，家系3Ⅱ3应为表现型，但该患者呈正常型，推测其原因:(1)由于AD-HSP外显率只有95%，该患者呈不完全显性;(2)患者死亡多年，年代久远，资料失真。家系2和家系3均呈现遗传早现现象，以前认为该病多发生在儿童或青少年，但从文献报道［3］及本组研究结果看，其发病年龄跨度较大，从婴儿期到老年患者均有发病，婴儿期诊断率低可能与症状不易发现有关。本组资料发病年龄最大58岁，最小2岁，18岁以前发病 5例，占 35．7%，18岁以后发病 9例，占64．3%。男性11例，女性3例，与文献报道的HSP患者男多于女一致［4］，这种性别上的“女性保护”现象可能与生化代谢过程中性别参与的修饰因子等作用有关［5］。1981年Harding教授提出单纯型HSP诊断标准［6］:(1)10～50岁起病。(2)缓慢进展的双下肢痉挛性无力，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性，剪刀步态等症状和体征。(3)大部分病例有阳性家族史。1983年Harding教授又将HSP分为单纯型和复杂型［7］。单纯型又称stumpellⅡ型，患者逐渐感双下肢僵硬，伸肌张力高，下肢腱反射亢进，病理反射阳性，剪刀步态，晚期可出现上肢锥体束征、四肢共济失调等体征。复杂型除具有单纯型的病理征以外，尚合并小脑性共济失调、震颤、多发性神经病、肌萎缩、癫痫、胼胝体发育不良、听力障碍、智能减退，可构成不同的综合征［8，9］，约 50% 病例报道有脊髓小脑束受累［10］。本组患者中复杂型10例，占全部患者71．4%(10/14)，这远高于外国文献报道［2］。

复杂型HSP国外最常见的合并症是肌萎缩［11］，中国最常见的是痴呆［12］。本组最常见的是共济失调占70%(7/10)，其次是眼球震颤50%(5/10)，再次是感觉障碍占40%(4/10)，仅Ⅱ5合并有痴呆，Ⅲ3合并肌萎缩。值得一提的是，2003年赵国华等对中国39个家系113例HSP患者临床资料分析发现，该组复杂型HSP患者高达78．8%，且最常见的合并症亦是共济失调(46．9%)［13］，均与本组数据较吻合，很可能提示中国人复杂型HSP发生率高于外国人，且中国人复杂型HSP合并症中最常见的是共济失调而不是痴呆。然而，本组中3家系中有2家系出现发病年龄相对较早的PD患者，这种HSP家系中“PD聚集”现象未见有文献报道，值得进一步探究。

有研究显示，显性遗传性复合型HSP伴发痴呆患者的发病年龄较其他类型晚，智能减退多发生在疾病的晚期［14］，这与Ⅱ5患者40岁发病、病程长达28年一致。HSP患者泌尿系症状国外报道的较多，但本组未见。本组共4例患者出现感觉障碍，占复杂型HSP患者的40%，高于文献报道。弓形足是HSP的常见体征，但本组无患者发生。

遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调很多症状重叠，分型困难，从临床症状学上看，多数学者认为前者是后者的一个亚型［15］，但从遗传学上看，二者突变位点和突变形式均不同，是两个独立遗传疾病。总之，本组HSP患者除表现双下肢痉挛性无力外，还表现有锥体外系症状、感觉障碍等。但是，并非所有的HSP患者均表现双下肢肌张力增高，本组有2例(家系1中的Ⅲ1、家系2中的Ⅴ10)患者肌张力正常，占14．3%(2/14)，肌力亦无明显下降，其原因考虑为:(1)体检者主观误差;(2)该2例患者尚处于疾病早期，一些临床体征尚未显露。通过表1可以看出，本组患者中病程最长者28年，最短者1年，病程越长，下肢的剪刀步态越明显。

综上所述，贵州地区少数民族HSP临床特点与文献报道有较大差异。当然，需扩大样本研究。我们正在进一步搜集我国少数民族HSP家系及临床特点，建立数据库，并对患者基因突变进行分析，以期从分子水平寻找我国少数民族HSP遗传及临床特点。

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