老年肺癌合并异位促肾上腺皮质激素综合征2例

刘 军 王 旭 马克威 尹威民 孙景娟 李 薇 (吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

异位促肾上腺皮质激素综合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)是库欣综合征的一种特殊类型，是由于垂体以外的肿瘤组织分泌过量的有生物活性的促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)刺激肾上腺皮质增生，从而产生过量皮质类固醇而引起的临床综合征。老年肺癌合并EAS临床上并不少见，但由于缺乏典型临床表现而易被漏诊误诊。本文收集2例老年肺癌合并EAS的病例，探讨其临床特点。

1 病历摘要

病例1:男性，66岁，农民，吸烟(60包年)，3个月体重减轻10 kg。因咳嗽伴呼吸困难1个月，加重伴乏力半个月就诊。查体:美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分2分，血压(BP)170/100 mmHg，体型消瘦，甲状腺无肿大，左下肺呼吸音减弱，未闻及干湿啰音。双下肢轻度水肿，双下肢肌肉萎缩，肌力Ⅳ级。余查体正常。血离子:钾2.06 mmol/L，钠及钙正常。空腹血糖11.9 mmol/L。血常规、肝肾功能正常，肺部CT提示左肺上叶根部中心型肺癌伴左肺门及纵隔淋巴结转移，并伴左肺上叶、舌叶阻塞性炎症，第4胸椎存在骨质破坏。给予补钾、降压、降糖、对症支持治疗2 d后血钾维持在2.0 mmol/L左右，BP维持在160/95 mmHg左右，考虑存在EAS的可能，化验血浆ACTH、血浆皮质醇、24 h尿皮质醇水平升高，血皮质醇昼夜节律紊乱，小剂量地塞米松抑制试验及大剂量地塞米松抑制试验均不被抑制。支气管镜病理回报为小细胞肺癌，免疫组化检测ATCH阴性。腹部CT及头核磁正常，骨扫描提示第4、10胸椎水平放射性增高。诊断为小细胞肺癌(广泛期)，骨转移癌，EAS。给予依托泊苷联合顺铂方案化疗;酮康唑400 mg，每日2次口服;同时给予补钾、降压、降糖、唑莱膦酸等对症治疗。1个疗程化疗后患者血钾及血糖恢复正常，但24 h尿皮质醇及血ACTH未降至正常;2个周期化疗后肿瘤评估为部分缓解。第3个疗程化疗间歇期患者再次出现低血钾，24 h尿皮质醇及血ACTH较前上升，增加酮康唑剂量及补钾治疗疗效均不明显，肿瘤评估提示病情进展:肺部病灶无变化，出现肝转移及新的骨转移灶。更改化疗方案为环磷酰胺+阿霉素+长春新碱(CAV)，患者在化疗间歇期出现Ⅳ度骨髓抑制合并严重的肺部感染，经积极的抗炎治疗无效死亡。

病例2:男性，61岁，农民，吸烟(40包年)，因间断咳嗽、咳痰伴咯血4个半月就诊。查体:满月脸，向心性肥胖，甲状腺无肿大。右下肺呼吸音弱，叩诊呈浊音，双肺未闻及干湿性啰音。双下肢可凹性水肿，余查体正常。胸CT检查:右肺下叶中心型肺癌，右下肺门影略增大。腹CT、头核磁及骨扫描正常。血离子提示血钾为2.3 mmol/L，血钠及血钙正常。空腹血糖9.85 mmol/L。血常规、肝肾功能正常，血浆ACTH、血浆皮质醇、24 h尿皮质醇水平升高，血浆ACTH、皮质醇昼夜节律紊乱，小剂量地塞米松抑制试验及大剂量地塞米松抑制试验均不被抑制。行支气管镜镜检发现右肺下叶支气管开口狭窄，右肺下叶背段开口见肿物阻塞，予以病灶刷片及活检。刷片脱落细胞及支气管镜取病理均未发现癌细胞，行右肺中下叶切除术，术后病理及免疫组化结果提示为支气管类癌，WHO T2N1ⅡB期。诊断为右肺肺癌(类癌，T2N1M0，ⅡB期)，EAS。患者术后恢复良好，血钾及血糖均已恢复正常，目前仍存活，已生存1年4个月。

2 讨论

1928年，美国Brown首先报道了1例由小细胞肺癌引起的库欣综合征，由此揭开了EAS研究的序幕。EAS是一种典型的副癌综合征，与多种实体肿瘤相关，主要是神经内分泌肿瘤，其中肺部肿瘤最为常见，约占45%，胸腺肿瘤(11%)与胰腺肿瘤(8%)排在第二位与第三位〔1〕。异位分泌ACTH的肿瘤可分为“显性”和“隐性”两类，显性肿瘤恶性度高，病情进展快，病程短如小细胞肺癌，患者通常无典型的库欣综合征表现，仅表现为皮肤色素沉着、肌肉萎缩及乏力;隐性肿瘤恶性度低，病情发展慢，如支气管类癌，患者常伴有典型的库欣综合征表现，临床上极易与库欣综合征尤其是伴有低血钾者混淆，引起误诊、误治。本文中2例患者1例为小细胞肺癌，另1例为支气管类癌，其临床表现符合上述特点。

EAS的诊断目前面临着两方面的挑战，一方面对于隐性肿瘤，异位ACTH分泌是其主要的临床表现，尽管进行了各种实验室检查却难以判断原发肿瘤的来源，对于这部分患者应进行长期随访。另一方面对于诊断明确的显性肿瘤，因ACTH异位分泌的临床表现不典型，肿瘤病情进展快及化疗等因素亦会引起代谢紊乱及酸碱失衡，从而导致EAS诊断的延误。

一旦患者出现较严重的低血钾、碱中毒、高血压、糖耐量异常、机会感染、肌无力、肌萎缩及水肿等症状时，就应警惕EAS的可能，并进行相关的检查〔2〕。(1)血尿皮质醇的测定:24 h尿皮质醇含量最直接和可靠，诊断符合率约为98%。单次检测血皮质醇意义不大，皮质醇昼夜分泌节律的消失比单次清晨测定血浆皮质醇水平更有意义。正常人的皮质醇分泌可以被低剂量地塞米松抑制，但库欣综合征及EAS患者的分泌不能被抑制。(2)血ACTH测定:库欣综合征和EAS患者ACTH水平均升高，大剂量地塞米松抑制试验在EAS和库欣综合征之间有较大的差别，前者大多数不被抑制，少数可被抑制;而后者80%可被抑制，20%不被抑制。(3)双侧岩下窦采样是目前公认的区分EAS与库欣综合征最佳方法，但为避免假阴性结果，可联合应用促ACTH释放激素兴奋试验〔1，3〕，库欣综合征的ACTH水平明显增高而EAS升高不明显。

EAS异位肿瘤如能早期发现并行根治性切除，一般预后较好〔4〕。不能根治的肿瘤应用化疗和/或放疗等治疗尽可能地降低肿瘤负荷。但实际上临床有很大一部分患者不能及时找到异位肿瘤，而高皮质醇血症会严重威胁患者生命，此时可以考虑应用ACTH抑制剂，抑制过量的皮质醇产生。有报道该类药物可预防致命的感染〔5，6〕，该类药物有酮康唑〔7〕、米托坦〔8〕、氨鲁米特等。另外，可以试用生长抑素类似物奥曲肽。也有报道对于EAS的患者可以行双侧肾上腺切除〔9〕。国内文献报道双侧肾上腺次全切除术与单侧肾上腺切除术是治疗定位诊断不明确的EAS的有效手段〔10，11〕。国外对隐性EAS患者实施双侧肾上腺腹腔镜下切除术〔12〕。经过适当的处理，有报道EAS的5年生存率可达51%〔13〕。

总之，早期发现及诊断是治疗EAS的基本前提。对于不能明确原发肿瘤的患者，双侧肾上腺次全切除术是控制临床高皮质醇水平的有效手段，单纯药物治疗也有一定疗效，主要还是依靠长期规律的随访，以尽早发现原发肿瘤，根治EAS的病因。

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