瘦素、胆囊收缩素水平与非酒精性脂肪性肝病合并胆囊结石的关系

舒祖功 梁 坚(中国人民解放军海军92094部队卫生队，广东 湛江 524009)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞变性和脂肪贮积为特点的临床病理综合征。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，NAFLD的患病率正逐渐增加，成为发达地区常见的肝病之一。而NAFLD合并胆石症、糖尿病等疾病时，进展为肝硬化或肝衰竭的机会显著增加，同时增加患胰腺炎的风险，明显影响NAFLD的预后。本文观察NAFLD合并胆囊结石患者外周血瘦素、胆囊收缩素(CCK)及高密度脂蛋白(HDL)水平的变化，探讨NAFLD合并胆囊结石的原因，为该病的临床防治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月至2010年12月本院门诊诊断为NAFLD的患者106例，男62例，女44例，平均年龄57.3岁，均符合2003年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的NAFLD诊断标准〔1〕;其中合并胆囊结石48例(甲组)，男28例，女20例，平均年龄58.6岁;无合并胆囊结石(乙组)58例，男34例，女24例，平均年龄54.0岁。另纳入单纯胆囊结石患者66例(C组)，男37例，女29例，平均年龄50.4岁。胆囊结石诊断以B超或CT影像诊断为依据。三组病人均剔除合并急性胰腺炎、糖尿病、心肺肾等疾病及资料不全者。选择同期体检的50例健康者作为对照组(D组)，男32例，女18例，平均年龄51.8岁。各组检测对象的年龄、性别、身高、体重等资料均具有可比性。

1.2 研究方法 受检者空腹采集肘静脉血待测。瘦素测定:空腹采集的静脉血2 ml静置30 min后离心取上清液，置-20℃保存待测，采用北京北方生物制品技术研究所的放免试剂盒。CCK测定:空腹采集的静脉血2 ml注入盛有30 μl/5 ml(含150 IU以上)抑肽酶预冷的肝素抗凝管中，摇匀，4℃3 500 r/min离心15 min，提取血浆，分装，置-20℃保存待测，以放射免疫法测定CCK含量，试剂盒购自北京华英生物研究所。HDL测定:应用全自动生化分析仪(日本Olympus-2700)测定血清HDL含量。

1.3 统计学方法 使用SPSS11.0统计软件进行统计学处理，指标检测结果用s表示，多组数据之间的两两比较用方差分析，相关性用Pearson分析。

2 结果

2.1 各组瘦素、CCK和HDL水平比较 甲组的瘦素、CCK水平高于乙组、丙组和丁组，HDL水平低于其他三组，均有显著性差异;乙组、丙组的血清瘦素、CCK水平高于丁组，HDL水平低于丁组，有显著性差异;乙组和丙组间各项检测结果无显著性差异。见表1。

表1 各组患者血清瘦素、CCK、HDL水平比较(s)

表1 各组患者血清瘦素、CCK、HDL水平比较(s)

与丁组比较:1)P＜0.01，2)P＜0.05;与乙组、丙组比较:3)P＜0.01

组别 n 瘦素(μg/L)CCK(pmol/L)HDL(mmol/L)甲组 48 6.77±3.861)3) 5.03±2.341)3) 0.71±0.281)3)乙组 58 5.34±3.011) 4.17±1.631) 0.96±0.321)丙组 60 4.85±2.132) 3.85±1.421) 1.02±0.471)丁组50 3.42±1.46 2.20±0.93 1.30±0.58

2.2 瘦素与CCK、HDL相关性分析 瘦素水平与CCK呈正相关(r=0.431，P＜0.01，与 HDL呈负相关(r=-0.358，P ＜0.01)。

3 讨论

相关研究提示，NAFLD患者胆囊结石发病率明显高于健康人群〔2，3〕，且胆结石的发生率与脂肪肝病情轻重呈正比〔3〕。脂肪肝与胆结石都属代谢性疾病范畴，但二者之间的发病机制尚不明确，其中NAFLD体内瘦素水平、脂类代谢异常及胆囊收缩排空功能异常可能是胆囊结石形成的重要因素。

瘦素是近年来发现的调节机体内分泌和能量代谢的重要的脂肪源性肽类激素。国内外相关研究已表明，瘦素与肝脏疾病关系密切，NAFLD、肝硬化、慢性丙型病毒性肝炎、肝细胞癌等患者血清瘦素水平均升高〔4，5〕。雷正明等〔6〕研究发现胆囊结石患者瘦素水平明显升高。本研究显示，NAFLD患者及单纯胆囊结石患者瘦素水平亦明显高于正常对照组，且以NAFLD伴胆囊结石组的升高最明显，提示NAFLD患者胆囊结石的发生率较高与高瘦素水平有密切关系。Hyogo等〔7〕研究发现瘦素通过清除脂肪组织中过量胆固醇、增加胆固醇排泄，导致胆汁胆固醇过饱和而促进胆囊结石形成。而HDL是胆固醇逆向转运的重要载体，是胆汁胆固醇的主要脂蛋白来源，肝脏通过受体的介导作用摄取HDL中包含的胆固醇/胆固醇脂。新近发现一种肝脏选择性摄取HDL的受体-清道夫受体B族I型(SR-BI)，瘦素可增高该受体的活性。瘦素可使小鼠肝脏内SR-BI的mRNA和蛋白表达水平升高，增加由SR-BI介导的胆固醇的逆转运，使HDL降低，胆道胆固醇分泌增多〔8〕。本研究结果显示，甲、乙、丙三组HDL水平均明显低于正常对照组，以NAFLD伴胆囊结石组降低最明显，相关分析还显示瘦素与HDL呈负相关。因此认为，瘦素通过增加胆固醇的逆转运在胆囊结石中发挥作用，HDL降低与瘦素的作用有关。而HDL是在肝脏合成的，NAFLD患者本身HDL水平已降低〔5〕，最终导致NAFLD伴胆囊结石患者具有更明显的高瘦素水平和低HDL水平。血清低HDL水平可能是胆道胆固醇分泌增高进而促进结石形成的重要信号。血清瘦素水平升高和HDL水平降低可能成为NAFLD胆囊结石的特征性表现和预示因子。

CCK是由十二指肠和空肠黏膜Ⅰ细胞释放的一种具有多种功能的肽类激素，与短期摄食行为有关。CCK与脂肪肝的直接关系未见明确报道。Miyasaka等〔9〕发现胆囊结石的小鼠胆囊收缩素A受体(CCK-AR)基因表达明显下降，去除CCK-AR基因的小鼠胆囊结石发生率明显上升。CCK-R减少和对CCK敏感性降低导致胆囊收缩功能降低，以至CCK释放的负反馈减弱及十二指肠代偿性增加CCK的合成、分泌，最终血浆CCK水平升高。徐克等〔10〕认为，胆囊结石患者血浆CCK是一个比较稳定的实验室指标，通过检测血浆CCK水平，可间接反映胆囊壁CCK受体活性，进而说明病变胆囊的收缩能力。本研究结果显示，脂肪肝伴胆囊结石患者CCK水平明显升高，且明显高于脂肪肝无合并胆囊结石组及单纯胆囊结石组，间接提示脂肪肝患者较正常人群更易出现CCK水平异常及胆囊动力障碍，合并胆囊结石的概率更高。相关分析显示，瘦素水平与CCK水平呈正相关，提示脂肪肝伴胆囊结石患者血浆CCK升高与血清瘦素水平升高有关。Kanoski等〔11〕的研究也提示在CCK的STC-1细胞的胞质及胞膜上广泛分布有瘦素长受体(ob-Rb)，且瘦素与CCK之间有正反馈调节通路。可见，血清瘦素与CCK在脂肪肝合并胆囊结石的形成中可能存在协同作用。

脂肪肝合并胆囊结石发病机制的影响因素是多方面的，与瘦素、CCK、HDL水平的变化有密切关系，其具体机制还有待进一步深入研究，这对预防脂肪肝的发生，减少合并胆囊结石等相关疾病的发生率具有重要意义。

1 中华医学会肝脏病分会脂肪肝和精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊断标准(草)〔J〕.中华肝脏病杂志，2003;11(2):71.

2 贾 燕，徐灿霞，王 芳，等.非酒精性脂肪肝患者210例临床分析〔J〕.中南大学学报(医学版)，2009;34(9):910-3.

3 李照喜，付巧梅.超声检查对脂肪肝与胆囊结石关系的分析〔J〕.中华现代影像学杂志，2008;5(5):429-30.

4 Tsochatzis E，Papatheodoridis GV，Hadziyannis E，et al.Serum adipokine levels in chronic liver diseases:association of resistin levels with fibrosis severity〔J〕.Scand J Gastroenterol，2008;43(9):1128-36.

5 李异玲，杨 森，傅宝玉.非酒精性脂肪性肝病患者血清瘦素水平变化及相关因素分析〔J〕.中国全科医学，2010;13(8):895-7.

6 雷正明，曾道炳，陈 跃，等.瘦素、胆囊收缩素、血脂与胆石类型关系探讨〔J〕.中华肝胆外科杂志，2007;13(4):220-3.

7 Hyogo H，Roy S，Cohen DE.Restouation of gallstone susceptibility by leptin in C57BL/6J ob/ob mice〔J〕.J Lipid Res，2003;44:232-40.

8 Lundasen T，Liao W，Angelin B，et al.Leptin induce the hepatic high density lipoprotein receptor scavenger receptor B type I(SR-BI)but not cholesterol 7alpha-hydroxylase(Cyp7al)in leptin-deficient(ob/ob)mice〔J〕.J Biol Chem，2003;278:43224-8.

9 Miyasaka K，Takata Y，Funakoshi A.Association of cholecystok in a receptor gene polymorphism with cholelithiasis and the molecular mechanisms of this polymorphism〔J〕.J Gastroenterol，2002;37(14):102-6.

10 徐 克，池胜英，林加孟.胆囊结石患者血浆胆囊收缩素的变化〔J〕. 肝胆外科杂志，2007;36(17):1760-1.

11 Kanoski SE，Walls EK，Davidson TL.Interoceptive“satiety”signals produced by leptin and CCK〔J〕.Peptides，2007;28(5):988-1002.