12-苯基取代四氢-β-咔啉二酮哌嗪的合成

李延超， 马养民， 郭 会, 闫倩茹

(陕西科技大学 教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室,陕西 西安 710021)

作为吲哚生物碱，四氢-β-咔啉二酮哌嗪对于乳腺癌细胞(BCRP/ABCG2)是一种选择性的抑制剂，能够使细胞周期停留在G2/M转化阶段[1～3]，因其特有的临床耐药性而成为化疗药物。因此，合成具有四氢-β-咔啉二酮哌嗪结构的化合物引起人们广泛的兴趣。

目前，该类化合物的合成主要是通过Pictet-Spengler反应，Schotten-Baumann反应，酰胺键形成等过程[4～8]。本文在文献[8]方法的基础上，选用L-色氨酸甲酯盐酸盐(1)为起始原料，经Pictet-Spengler反应，Schotten-Baumann反应，酰胺键形成及脱保护4步反应合成了12-苯基取代四氢-β-咔啉二酮哌嗪(6， Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR， IR和元素分析表征。并对各步反应进行了工艺改进，结果表明，改进工艺具有反应时间短、条件温和、产品纯化简单、易于分离等优点。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-T5显微熔点仪(温度未校正);WZZ-1S型自动旋光仪；Bruker 400 MHz型核磁共振仪(DMSO为溶剂，TMS为内标)；VECTOR-22型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)；Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

Scheme 1

1，自制；二氯亚砜，分析纯，使用前重蒸；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 1-苯基-四氢-β-咔啉环(4)的合成

在三口烧瓶中加入无水甲醇50 mL，搅拌下依次加入1 3．0 g(12 mmol)和三乙胺1.19 g(12 mmol)，搅拌1 h；加入苯甲醛1.5 g(14 mmol)，滴入6滴冰乙酸，反应2 h[TLC跟踪，展开剂：V(氯仿) ∶V(甲醇)=4 ∶1,下同]。减压蒸除溶剂得淡黄色黏稠液体。加入重蒸二氯甲烷50 mL，降温至0 ℃以下，分三次滴加三氟乙酸(溶液颜色逐渐加深，最后呈黄色乳浊液状态)，滴毕，反应1.5 h；自然升至室温，反应6 h(TLC跟踪)。倾入分液漏斗中，用饱和Na2CO3溶液洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩后用混合溶剂[V(二氯甲烷) ∶V(正己烷)=1 ∶1]重结晶得白色粉末4，收率77%， m．p．223 ℃～224 ℃， [α]-14.2°(c1.5， CHCl3)，立体构型由1H-1H NOESY确定[9]；1H NMR(CDCl3)δ： 7.56～7.52(m， 1H, ArH), 7.45(s， 1H, NH in indole)， 7.40～7.34(m， 5H， PhH)， 7.22～7.18(m, 1H, ArH), 7.17～7.10(m, 2H, ArH), 5.23(s, 1H, 1-H), 3.98(dd,J=11.2 Hz， 4.2 Hz, 1H, 3-H), 3.81(s, 3H, OCH3), 3.23(m, 1H, 4-H), 3.05～2.97(m， 1H, 4-H), 2.45(s， 1H， NH)；13C NMRδ： 173.23, 140.72, 136.14，134.70, 129.01, 128.66, 127.11, 121.99, 119.66, 118.24, 110.96, 108.93, 58.71, 56.91, 52.32，25.73； IRν： 3 394， 3 332， 2 952， 2 785， 1 740， 1 452， 1 437， 1 357， 1 325， 1 205， 746， 690 cm-1； Anal.calcd for C19H18N2O2： C 74.49， H 5.92， N 9.14； found C 74.56, H 6.03, N 9.15。

(2) 6的合成

在三口烧瓶中加入二氯甲烷30 mL，搅拌下加入Fmoc-L-Pro 2.02 g(6 mmol)，搅拌使其充分溶解；滴加氯化亚砜10 mL，滴毕，回流反应2 h；减压蒸除溶剂得橘黄色黏稠液体Fmoc-L-Pro-Cl粗品。将其溶于二氯甲烷中，搅拌下滴加41.5 g(5 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液，滴毕,加入饱和K2CO3溶液使反应液呈两相反应体系，于40 ℃反应4 h。静置分层，水相用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷(30 mL)溶解，加入吗啡啉10 mL，于室温搅拌40 min;减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]分离得白色粉末6， 收率92%， m.p.329 ℃～330 ℃;1H NMRδ： 11.25(s， 1H， ArH), 7.58(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH), 7.35(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.29(dt,J=15.1 Hz, 7.6 Hz, 4H, PhH), 7.17(t,J=7.0 Hz, 1H, PhH), 7.08(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.02(t,J=7.4 Hz, 1H， ArH), 6.36(s, 1H, 12-H), 4.56(dd,J=11.5 Hz, 5.0 Hz, 1H, 5a-H), 4.36(t,J=7.8 Hz， 1H, 14a-H), 3.59～3.48(m, 2H, 3-H), 3.46(d,J=5.4 Hz, 1H, 6-H), 3.03(dd,J=15.7 Hz, 11.8 Hz, 1H, 6-H), 2.26～2.14(m, 1H, 1-H), 2.00～1.90(m, 1H， 1-H)， 1.90～1.79(m， 2H， 2-H)；13C NMRδ： 170.40，165.86，143.25, 136.52, 134.51, 128.94, 127.41, 126.22, 126.19, 121.72, 119.40, 118.62, 111.85, 104.96，58.88, 56.74, 55.46, 45.35, 28.50, 23.11, 22.04； IRν： 3 285， 1 663， 1 456， 1 396 cm-1； Anal.calcd for C23H21N3O2： C 74.37， H 5.70， N 11.31； found C 74.56, H 6.03, N 11.25。

2 结果与讨论

4的合成采用一锅法。将1溶于无水甲醇中，加入三乙胺脱去盐酸，再加入苯甲醛，将三步反应一步完成，不仅避免了文献[4～8]方法用Na2CO3溶液脱去盐酸时的繁琐操作，且造成产品损失等缺陷，而且将多步反应合并一步完成，中间过程无需处理，避免产品浪费，即节省了反应时间，又提高了反应收率。

6的合成是Schotten-Baumann反应，用饱和K2CO3溶液和二氯甲烷提供两相溶剂体系，维持体系温度约40 ℃，反应仅需2 h可完全。在最后酰胺键形成及脱保护基过程中，文献[4～8]方法采用哌啶提供碱性环境，本文采用价格便宜的吗啡啉替代哌啶，结果发现，反应时间较短，产品易于纯化，收率较高。

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