顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸的手性拆分

王瑞彬, 翁 江, 黎逢权, 鲁 桂，2

(1. 中山大学 药学院,广东 广州 510006; 2. 中山大学 人类病毒学研究所,广东 广州 510080)

光学活性的顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸(1)是重要的手性药物合成中间体，广泛应用于合成抗病毒药物阿巴卡韦和卡巴韦[1]，抗流感药物帕拉米韦[2]等。1常常由(±)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)开环拆分而得,其方法有:(1)2酸化开环，氨基保护后用手性碱[(+)-苯乙胺][3]或手性醇[4]拆分;(2)2开环后酯化，用手性酸(手性酒石酸或其衍生物[5～9])拆分;(3)2通过生物酶选择性开环其中一种构型达到拆分之目的[10]。几种方法比较，手性碱拆分剂价格相对较贵，而用酶拆分实现大规模生产困难较大，显然以廉价的天然酒石酸作为拆分试剂更加适合工业化生产，但现有的拆分方法步骤较为繁琐，酸碱的加入量很难准确控制，需要进一步优化。

本文研究了L-酒石酸 (1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(4)的手性拆分，由4可合成1。采用2开环酯化路线，以L-酒石酸为拆分试剂制得4(Scheme 1),总收率45.5%, 99%ee。

详细考察了拆分溶剂组成、2的起始质量浓度、拆分剂用量及加料方式、溶液酸碱性等对拆分效果的影响，简化了操作条件，并建立了产物的快速HPLC分析方法。

Scheme 1

改进后的工艺路线操作简便、反应条件温和、适合工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-2A型熔点仪(温度未校正);Bruker AVANCE Ⅲ 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent 1200型高效液相色谱仪。

1.2 4的拆分

1.3 4的快速HPLC分析方法

由于4极性较大且紫外吸收较弱，使用正、反相柱分离都很困难，未见检测4光学纯度的详细文献方法。

本文将4中酒石酸用碱中和后，采用苯甲酰氯衍生顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(5， Scheme 1); 5经HPLC实现分离。

分析条件：CHIRALCEL OJ-H手性柱，流动相:V(正己烷) ∶V(异丙醇)=80 ∶20, 流速:0.8 mL·min-1,检测波长:254 nm，出峰时间：tmajor=8.44 min, tminor=10.77 min。

将40.1 g溶于二氯甲烷(2 mL)中，加入4 mol·L-1NaOH 1 mL,于室温搅拌5 min;加入苯甲酰氯0.3 mL，于室温搅拌5 min。分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得 5(>99%ee);1H NMRδ: 1.91～1.94(m, 1H), 2.37～2.45(m, 1H), 3.46～3.48(m, 1H), 3.63(s, 3H), 5.18(brs, 1H), 5.85～5.92(m, 2H), 7.30～7.38(m, 3H), 7.71～7.73(m, 2H);13C NMRδ: 33.5, 48.3, 51.3, 53.6, 126.0, 127.5, 130.3, 130.7, 133.4, 133.8。

2 结果与讨论

拆分条件对拆分结果的影响见表1。

固定2,酒石酸及甲醇用量，考察水用量对拆分结果的影响(No.1～No.8)。由表1可见，水用量越少，收率越高，ee值只是略有降低。但如果水用量太少酒石酸就不能很好地溶解，会导致拆分效果欠佳。所以加料时应先将酒石酸(质量浓度低于1.36 g·mL-1)溶解于水。

固定2,酒石酸及水用量，考察甲醇用量对拆分结果的影响(No.8～No.11)。从表1可以看出，随着甲醇用量的减少，收率先升后降，但ee值有所提高。当甲醇用量低至V(甲醇) ∶V(水)=5 ∶2时，会析出大量三乙胺盐酸盐，从而影响拆分效果。

体系的pH值对收率影响很大，Et3N一部分用于中和体系中过量的HCl，另一部分用于去除3的盐酸盐。鉴于第一步开环反应极易进行，首先调节体系pH 7，再依次加入Et3N和酒石酸(No.9)。如果在pH 7加入酒石酸后再加入Et3N，ee值会显著下降(No.12)。

表 1 拆分条件对拆分4的影响*Table 1 Effect of resolution condition on 4 resolved

*22.0 g,c(2)/g·mL-1为2在甲醇中的起始质量浓度,溶剂：V(甲醇) ∶V(水),c′/g·mL-1为酒石酸在水中的质量浓度;No.13:n(2) ∶n(酒石酸)=1 ∶0.75,其余为1 ∶1.00; No.12先加酒石酸再加Et3N

本文还尝试了降低拆分剂酒石酸的用量[11]，当n(2) ∶n(酒石酸)由1 ∶1.00降至1 ∶0.75时，4收率由47.5%变为31.5%(No.9与No.13比较)。

综上所述，4的最佳拆分条件为:22.0 g,2在甲醇中的起始质量浓度为0.13 g·mL-1,V(甲醇) ∶V(水)=15 ∶2,酒石酸在水中的质量浓度为1 g·mL-1,首先调节体系pH 7，依次加入Et3N和酒石酸,4收率47.5%, 96%ee;经混合溶剂重结晶，4的收率45.5%, >99%ee。

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