心肌损伤与生化标志物研究进展

单景庆，秦 岚

心肌损伤标志物是指一类由于缺血、感染、损伤等原因引起心肌细胞损伤、膜的通透性增加或细胞结构发生改变而出现于血液中、可反映心肌受损情况的生物化学指标。心肌细胞损伤后，膜的完整性和通透性改变，使细胞内的大分子物质逸出，最后在循环血中被检测到。至今为止已有心肌酶、同工酶、心肌蛋白检测等十余种心肌损伤标志物应用于临床。反映心肌缺血损伤的理想生物化学指标，应具有以下特点:(1)具有高度的心脏特异性;(2)心肌损伤后迅速增高并持续时间较长;(3)检测方法简便快速;(4)其应用价值已由临床所证实。

1 肌酸激酶及其同工酶

肌酸激酶同工酶有3种，即CK－MB、CK－BB和CKMM，CK－MB主要分布于心肌细胞，AMI发生后4h开始升高，16～24h达高峰，3～4d恢复正常［1］，与蛋白肽类标志物相比，敏感度不高、组织特异性差且酶活性与酶质量测定相比误差较大。

2 糖原磷酸化酶同工酶 (glycogen phosphorylase－BB，GPBB)

GPBB是心肌细胞氧化磷酸化时糖原分解的关键酶，是心肌细胞中肌质网结构的糖原分解复合物的特定成分。当组织缺氧时，随着糖原的减少至消失，与之结合的GPBB也因而由结构紧密结合型转变为可溶性的胞浆型。当细胞膜因缺氧增高渗透性时，GPBB极易进入血中，所以GPBB不仅血中浓度升高较早，而且GPBB以其糖原降解代谢关键酶对缺血、缺氧有非常敏感的特性，所以其灵敏度高。目前研究表明GPBB在胸痛发作1～4h内升高，约24～48h即可从血循环中清除。所以GPBB是一种早期反映心肌坏死的生化指标。在评价各项指标对急性冠脉综合征的诊断价值中发现GPBB在急性心肌梗死发作后4h内是最敏感的指标。与同一时间内肌红蛋白 (myoglobin，Mb)、CK－MB、心肌肌钙蛋白I(cTn I)相比，GPBB敏感性显著高于上述指标。李美珠等［2］对125例急性心肌梗死患者进行了GPBB的检测，发现GPBB敏感性显著高于上述指标，而且GPBB与cTnI的阳性预告值高于90%，说明两者与急性心肌梗死病情关系密切。

3 肌红蛋白

肌红蛋白 (Mb)是一种氧结合血红蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌。现已将Mb作为常规检测早期心肌损伤的标志物。但是Mb并非心肌损伤的特异性标志物，最主要的假阳性来源于肾衰竭和骨骼肌的疾病。Mb的t1/2短，高峰时间在AMI后4～5h，AMI发作后1～3h血清中测出Mb的敏感度可达62%～100%。由于方法学差异，要求Mb测定的不精密度(CV)应 ＜5.6%［3］。

4 C反应蛋白 (C－reactive protein，CRP)

CRP是非特异性的高敏感度炎症标志物，近年来已肯定炎症是AMI发生的重要因素。CRP激活补体，诱导单核细胞组织因子，增加心血管事件的危险［4］。超敏C反应蛋白 (high sensitive C－reactive protein，hs－CRP)升高可作为AMI的独立高危因素和AMI早期诊断的辅助指标。但hs－CRP的组织特异性差，血中浓度不可作为AMI的惟一诊断依据。［5］

5 缺血修饰白蛋白 (ischemia Mollified Albumin，IMA)

缺血修饰白蛋白是一项早期诊断心肌缺血的生化指标。荣嵘等［6］研究在AMI中IMA诊断敏感性为98.8%，特异性为8.1%。目前对ACS的诊断、危险分层主要依赖于病史、心电图、心肌损伤标志物等，IMA诊断ACS虽然特异性较低，但其敏感性较高，联合CK－MB、cTnI的检测可以对ACS进行准确判断、危险分层及早期防治，减少或尽量避免漏诊和误诊［7］。IMA作为灵敏的心肌缺血指标能够辅助医生早期明确诊断，以便在可逆阶段干预治疗，达到改善患者预后和减少死亡的目的［8－9］，具有非常重要的临床应用价值。

6 妊娠相关蛋白 A(pregnancy－associated plasma protein，PAPP－A)

PAPP－A是金属结合蛋白酶锌脂多肽家族成员之一，PAPP－A能增强促动脉硬化的分子，PAPP－A产生于不稳定斑块里激活的细胞，释放于细胞间质，从而使血中PAPP－A水平显著升高，是AMI的危险信号，对AMI的预测诊断具有一定价值。Qin等［10］研究PAPP－A在ACS患者中的释放模式，在ACS患者胸痛出现前2 h或后3h，PAPP－A血清水平明显升高，不稳定型心绞痛患者的PAPP－A水平明显高于AMI组患者，由此看来PAPP－A作为不稳定型心绞痛的标志物更佳。Laterza等［11］研究了346例具有ACS症状的急诊科患者，在入院后检测PAPP－A，并进行30 d的随访，记录发生的不良事件来评估PAPP－A预后价值。随访期间有33例(9.5%)发生不良事件，用曲线下面积法分析PAPP－A预测ACS患者不良事件的敏感度和特异度分别是66.7%和51.1%，PAPP－A与cTnT敏感性相同，但特异性次于cTnT。

7 骨髓相关蛋白 (myeloid－related protein，MRP)

MRP又叫做称钙卫蛋白，是两个钙结合蛋白的异二聚体(MRP8和MRP14)，参与钙依赖信号的转导、细胞分化、细胞周期过程和细胞骨架膜的相互作用。是巨噬细胞激活的标志物，可以在早期发现斑块破裂。MRP8和MRP14主要表现在细胞的髓系起源。特别是当单核细胞和巨噬细胞激活后，MRP8和MRP14形成MRP8/14复合物，改变细胞结构和细胞膜的位置，加速MRP8/14复合物的分泌［12］，ACS早期表现为巨噬细胞和中性粒细胞激活、移行及MRP的分泌。因此，MRP8/14不仅反映了巨噬细胞的激活，而且由于它标志着冠状动脉粥样斑块的破裂，故能在早期预测心肌梗死的危险性并决定临床是否需要急诊介入治疗。由于血循环中MRP8/14在ACS患者心肌损伤3h内升高，早于其他心肌坏死标志物，认为MRP8/14是诊断ACS一种新型的、早期的、敏感的生化标志物［12］。Morrow 等［13］研究认为血浆 MRP8/14 水平可作为一个预测ACS患者发生心血管事件危险的很好指标，对ACS早期诊断的传统指标是一个补充，对MRP8/14的研究国内尚未见有关报道。

8 心肌型脂肪酸结合蛋白 (heart－type fatty acid binding protein，H－FABP)

H－FABP是心肌细胞内的脂肪酸载体，由4% ～8%的总心肌细胞胞质蛋白质组成的一种小分子胞质蛋白，相对分子质量为15×103，其生理学功能是从细胞膜运输长链脂肪酸到线粒体进行新陈代谢，H－FABP大量地存在于心肌组织中，HFABP水平在心肌中比骨骼肌高10倍，在肾脏、肝脏、小肠中水平很低，具有好的心肌特异性。当心肌细胞缺血时，HFABP从心肌细胞释放，并迅速进入到血液中，在心肌损伤发生3h内H－FABP升高并超过正常参考值，6h达高峰，24h后回到正常值，是心肌敏感的缺血损伤性标志物之一。HFABP对AMI早期诊断比肌红蛋白和肌酸激酶同工酶活性有更高的敏感性，比较H－FABP与肌红蛋白二者ROC曲线下面积，发现H－FABP显著大于肌红蛋白［14］。此外，H－FABP比肌钙蛋白更早确定AMI。H－FABP被认为是AMI早期诊断的重要生化指标。正常H－FABP血浆浓度仅是肌红蛋白的1/6，H－FABP对早期评价和排除AMI是一个有用的生化标志物［15］。

9 心肌肌钙蛋白 (cardiac troponin，cTn)

心肌肌钙蛋白 (cTn)被认为是当前心肌损伤特异性最高的生化标志物［16］。它有3个亚型，即cTnC、cTn I、cTnT。cT-nC，分子量18 000，是钙离子受体蛋白，与钙离子结合后是心肌活化收缩，骨骼肌和心肌中的cTnC为同一基因表达;cT-nI，分子量24 000，由209个氨基酸组成，是心肌收缩的抑制亚单位，广泛分布于心肌和骨骼肌中;cTnT，分子量37000，可能为不对称蛋白结构，是原肌球蛋白的结合亚基。在心肌细胞膜完整状态下，cTnI、cTnT不能透过细胞膜进入血液循环，故健康人血内不含或含极低量的cTnI和cTnT;当心肌缺血缺氧，发生变性坏死，细胞膜受损时，cT－nI、cTnT弥散进入细胞间质，较早地出现在外周血中，对心肌损伤的诊断有重要的价值。CTn通常在发病后4～12h出现，可持续存在4～10d，而且对心肌损伤的敏感度和特异性较高，是目前诊断AMI最好的标志物。在各种新的心肌损伤标志物中cTn有最宽的时间范围:cTnT为5～10d，cTnI为4～10d。在此阶段，cTn升高的程度比CK－MB的参考标准还要高5～10倍。由于它们的特异性高，在正常人体血液中浓度很低，使cTn测定对MMD有更高的敏感度。但新的导则强调了以下几个临床问题:(1)cTn升高表明存在心肌损伤，但可以是无症状的心肌梗死(MI)或有缺血损伤却无明显症状。如果不存在缺血损伤，应该考虑找寻引起心肌损伤的其他病因;(2)cTn的升高表明心肌损伤的已不可逆，当然这一问题还有待探讨;(3)在心肌缺血损伤的患者中cTn升高的程度与预后有关;(4)患者经皮－经腔冠状血管成形术 (PTCA)或心脏手术后可能因手术影响而使cTn升高。在心脏手术患者中，目前还没有生化标志物能够区分损伤是否由手术创伤所致的MI引起。不管如何，在PTCA或安装斯滕特固定膜手术后的cTn升高预示细胞的缺血死亡，可以被认为是MI［16］。cTn(尤其是心肌肌钙蛋白 I)的各种检测方法的结果存在差异。

10 B型尿钠肽 (BNP)

BNP是由心脏分泌的短肽激素，也叫脑尿钠肽，是一个由32个氨基酸组成的多肽，其中含一个17个氨基酸组成的环状结构。在心室负荷增加或心室增大时，BNP合成分泌并释放入血，通过与肾素－血管紧张素－醛固酮系统的拮抗作用，来控制体液和电解质的动态平衡。BNP源于心肌细胞合成的134个氨基酸的prepro－BNP，在进入血循环后降解产生具有生物活性的BNP。B－BNP主要用于诊断心力衰竭、监测病程进展、对疗效和预后进行评估，同时用于AMI患者在治疗后对其心室功能的恢复状况进行评估。当治疗有效时，BNP水平可明显下降，BNP水平的持续升高或持续不降低，通常提示患者的心力衰竭未得到纠正或正进一步加重［17］。

综上所述，以上各生化标志物均为评价心肌损伤的重要生化标志物，但各生化标志物的分子结构、病理生理机制、诊断的敏感性和特异性各具特点，对于早期诊断心肌损伤，降低其发病率、致残率及病死率都具有重要的临床意义，随着生化标志物在临床的广泛应用和研究的不断深入，将会发现更敏感、更特异的心血管生化标志物，使得心血管生化标志物在心肌损伤的早期诊断、治疗、病情监测和疗效观察等方面发挥更重要的作用。

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