结合《药物研究技术指导原则》开展新药研究与评价教学

张晓冬，陆国才，毛 煜，郑杰民，姜 华，弓雪莲，马秀娟

(第二军医大学新药评价中心，上海 200433)

结合《药物研究技术指导原则》开展新药研究与评价教学

张晓冬，陆国才，毛 煜，郑杰民，姜 华，弓雪莲，马秀娟

(第二军医大学新药评价中心，上海 200433)

《药物研究技术指导原则》是保证药物研究和开发过程科学性和规范性的技术文件。结合《药物研究技术指导原则》，修订更新教材，丰富授课内容，开展相关实验，拓展前沿知识，可使指导原则的科学性、理论性和课程的专业性、实践性有机地得到统一。

药物研究技术指导原则;新药研究与评价;教学

新药研究的全过程是一项需要多学科、多部门协作才能完成的复杂的系统工程，新药研究与评价主要讲授包括新药从发明到批准投产上市，从药学、药理学、毒理学和临床医学等以新药注册为目的各方面的系统综合评价过程。主要内容包括新药评价概论、新药的药学评价、新药临床前药理学评价、新药临床前毒理学评价、实验研究的评估、新药临床研究、新药研究中的统计学、药品注册、新药评价的组织管理和新药研究与开发等[1]。课程涉及面广，信息量大，新进展多，并且与药事法规如《药品管理法》、《药品注册管理办法》以及化学药物、中药和天然药物研究技术指导原则等密切相关[2]。

经过多年实践与建设，我国新药审批法规已日趋完善。除《药品注册管理办法》及其后的补充规定外，在原来制订的化学新药研究指导原则、药理学研究指导原则、毒理学研究指导原则和临床研究指导原则等基础上，国家食品药品监督管理局又修订发布70多份指导原则。药物研究技术指导原则是药物监督管理部门、申请方和研究者对相关技术问题达成的共识，以保证药物研究和开发过程的科学性、规范性的指导性技术文件，旨在帮助和指导新药研制单位用科学、规范的方法和程序开展新药研究工作，它们虽不是法规，却是很重要的前人科学实践的经验总结，同时也是药品管理机构、药品审评机构审批新药的依据。认真学习指导原则，融指导原则于新药研究与评价的教学中，以提高新药研究与评价的教学质量。

1 结合指导原则修订教材

《新药临床前研究指导原则汇编》是1993年由当时的卫生部药政局颁布，一方面是保证药物研究的规范性和科学性，另一方面是消除研制者和评审者之间或是不同评审者之间的分歧。以往教材中均参考93版的新药临床前研究指导原则汇编编写新药的药学评价、新药临床前药理学评价和新药临床前毒理学评价等内容。

国家食品药品监督管理局药品审评中心于2003年7月启动了《药物研究技术指导原则》的起草与修订工作。到2011年2月底已经颁布的指导原则，化学药物有29个，中药天然药物有13个，生物制品有26个，综合学科有6个，起草和送审的共有3个，中心批准的审评一般原则有6个，技术标准或技术要求包括中药和化药共有13个。在新编教材中，按照指导原则的相关内容对教材部分进行修订。如在新药的药学评价中，根据生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则、人用单克隆抗体质量控制技术指导原则、人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则、人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则和变态反应原(变应原)制品质量控制技术指导原则，新增生物技术药物的药学评价一节，讲述生物技术药物的质量控制。在新药临床前药理学评价中，新引入2006年国家食品药品监督管理局颁布的抗HIV药物药效学研究技术指导原则和细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则。在新药临床前毒理学评价中，根据化学药物一般药理学研究技术指导原则和中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则，把原来在新药临床前药理学评价中的一般药理学研究归到新药毒理学评价当中，并根据人用药物注册技术国际协调会(ICH)的《人用药品的安全药理学指导原则》，把这一节重新命名为安全药理学研究。通过以上修订，使新教材内容更加丰富，条理更加清晰，章节更加合理。

2 结合指导原则讲授内容

新药研究与评价是通过无数具体的试验和过程完成的，保证每一个试验和过程的科学性和规范性，是药物研究与开发的关键。指导原则对试验方法选择的依据、试验过程的规范性、试验的关键要素和具体的试验方法进行了系统阐述。并在关注每一个试验的规范化过程的同时，主动地研究试验的方法学问题，为服务于每一个研究目的进行试验设计和探索。这无疑在保证试验质量的基础上，有利于药物研发中试验质量控制水平的整体提高，不断推动试验科学的发展[3]。

在讲述新药研究与评价课程中，通过紧密结合指导原则，把正确的试验方法以及规范的药物研究与开发过程介绍给学生。授课前先介绍本次内容和哪些指导原则相关，有时还把具体指导原则带到课堂上，课后把相关的指导原则以电子文本的形式留给学生以供参考。在授课内容上，根据指导原则强化或增加了许多内容。如在新药的药学评价中，根据药物质量控制分析方法验证技术指导原则，细化了方法学验证的内容，包括专属性、线性、范围、准确度和精密度等内容;根据化学药物残留溶剂研究技术指导原则，补充了化学药物残留溶剂等级和残余量等内容。在新药临床前药理学评价中，根据预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则和预防用疫苗临床前研究技术指导原则。明确了疫苗不同于一般的化学药品，药理、毒理和药代动力学的实验要求具有特殊性。因此，该制品的药理学实验主要包括发生作用的原理、生物效价与剂量的关系、免疫程序和接种途径与效果的关系等。应建立适当的试验方法评价疫苗的免疫原性。若无法建立动物模型，应建立能验证该疫苗有效性的体外试验进行评价。在新药临床前毒理学评价中，根据化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，重点介绍了豚鼠全身主动过敏试验和大鼠被动皮肤过敏试验以及光毒性和光过敏性试验。结合指导原则开展上述章节的授课，内容更加接近实际工作，方法更加科学，研究过程更加规范。

3 结合指导原则开展实验教学

新药研究与评价课程许多内容与具体的室验相关，理论课程占70%，实验教学占30%。新药研究与评价的实验教学是基础理论课的延伸和拓展，以帮助学生更好掌握和理解课堂上的内容[4]。

根据中药、天然药物和化学药物急性毒性试验技术指导原则，中药、天然药物和化学药物长期毒性试验技术指导原则，中药、天然药物和化学药物一般药理学研究技术指导原则，以及化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，编写了新药研究与评价实验讲义。设计的实验课程有药物的急性毒性试验、安全药理试验、长期毒性试验和其它毒性试验等。

在试验具体内容上，根据中药、天然药物和化学药物急性毒性试验技术指导原则，开设急性毒性试验包括药物的最大耐受量试验和药物的半数致死量试验，使学生对药物的急性毒性有了更深入的了解。根据中药、天然药物和化学药物一般药理学研究技术指导原则，把对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合(core battery)实验作为重点，开设了药物对动物自发活动的影响、阈下剂量戊巴比妥钠协同试验、药物对麻醉动物心血管系统的影响，使学生掌握了核心组合实验基本做法。根据化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，开设了药物光毒性试验和药物体外溶血性试验，把一些属于其它试验的内容介绍给学生。

4 结合指导原则介绍前沿

指导原则以科学为基础，并随着科学的发展在不断地更新和扩展。从科学层面来说，不同国家和地区所制定的指导研发和评价工作的技术指南在很大程度上是可以相互借鉴的。到目前为止，欧洲药品审评局(EMEA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和ICH针对药品研发与评价中的安全性、有效性和质量控制方面分别制定了大量的指导原则，内容涉及药品研发、注册和上市生产的不同阶段的各个方面[3]。

我国指导原则的制定也借鉴了国外技术指导原则先进经验，但所发布指导原则所涉及的领域及其深度与目前药物研发和评价工作的需求相比还有不足。因此，国家食品药品监督管理局药品审评中心于2009年初启动了系统地翻译和转化国外技术指导原则的工作。内容涉及原料及制备工艺、制剂、临床药理学、临床研究、不同治疗领域指导原则和审评质量管理规范等等方面。在授课过程中，结合国外指导原则，给学生介绍药物研究与开发过程中先进的理念与方法。如在新药临床研究中，美国FDA2005年颁布了人体首剂最大安全起始剂量的估算的指导原则，我国2009年6月进行了翻译，我国2010年11月在网上对健康成年志愿者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算指导原则开始征求意见。结合上述指导原则，在实际授课过程中，既讲述了传统根据动物有毒剂量估算的方法，又给学生介绍了征求意见稿中用人体等效剂量(Human Equivalent Dose，HED)的推导方式。

在新药临床前毒理学评价中，药物依赖性的评价越来越受到各国的重视，各国药品监管部门近期制定了相关的指导原则，如EMEA在2006年颁布了药用产品依赖性潜力评价非临床研究的指导原则，我国国家食品药品监督管理局2007年颁布了药物非临床依赖性研究技术指导原则。美国食品药品管理局2010年颁布了评价药物滥用的指导原则草案。根据这些指导原则，在授课过程中除了讲述经典的药物精神和身体依赖性评价方法，还选择性的讲解了体外依赖性试验、神经药理学模型和目前技术日趋完善的动物遥测技术在依赖性评价中的应用等内容。

通过以上做法，在教材修订、授课内容、开展实验和介绍前沿等方面指导原则和新药研究与评价课程得到了很好的融合。并且教员及时更新和积累指导原则知识，吃透精神，把握好课程与指导原则的结合点，恰到好处地将指导原则融入教学中，做到既不增加学生的学习负担，又能与现行指导原则保持一致。同时讲述条理分明有所侧重。因此，结合指导原则于教学中可使指导原则的科学性、理论性和课程的专业性、实践性有机地得到统一。

[1]陆国才，姜 华，袁伯俊.新药评价教学中应贯穿动物福利思想[J].西北医学教育，2006，14(4):443-444.

[2]陆国才，佘佳红，袁伯俊.融药事法规于新药评价基础教学中[J].中国医学理论与实践，2005，15(10):1466-1467.

[3]邵 颖.指导原则在药品研发与评价中的不可替代作用[J].中国新药杂志，2008，17(16):1369-1380.

[4]弓雪莲，陆国才，毛 煜，等.新药评价课程实验教学改革的探索[J].西北医学教育，2010，18(4):779-782.

Teaching of New Drug Research and Evaluation in Compliance with Guidelines on Drug Research

ZHANG Xiao-dong，LU Guo-cai，MAO Yu，ZHENG Jie-min，JIANG Hua，GONG Xue-lian，MA Xiu-juan
(Center of New Drug Evaluation，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

The guidelines on drug research are the technical documents to ensure scientific and normative in drug research and development.Teaching of new drug research and evaluation in compliance with guidelines on drug research would be of value in updating textbooks，enriching teaching content，carrying out related experiments，extending the frontier of knowledge，and unifying scientific and theoretical nature of the guidelines as well as professional and practical aspects of the course.

guidelines on drug research;new drug research and evaluation;teaching

G642.0

A

1006-2769(2011)04-0754-03

2011-03-07

第二军医大学优秀课程建设项目(2009)

张晓冬(1974-)，男，博士，讲师，从事新药评价科研与教学工作。

陆国才(1965-)，男，博士，教授，从事新药评价科研与教学工作。