平肝潜阳化痰祛瘀法对高血压病患者的颈动脉内膜中层厚度的影响

刘中勇，邹国辉，唐娜娜，张丽

目前心脑血管病已成为国人的首位死因，而高血压是主要的危险因素之一。颈动脉粥样硬化性病变是全身动脉粥样硬化性疾病的窗口，颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是预测心血管患病率及死亡率的独立危险因素，可作为早期动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)替代观察指标。颈动脉病变的严重程度与高血压病的死亡率呈明显的正相关关系［1］。因此，颈动脉IMT可用来推测高血压病患者全身AS的程度，预测高血压病患者的预后和转归［2］。从基础到临床研究证实，采用药物能有效治疗IMT，可以延缓IMT增厚的进程，甚至逆转其增厚［3］。高血压病属祖国医学“眩晕”“头痛”等范畴，中医学对高血压病、动脉粥样硬化有独到的见解，强调辨病与辨证相结合［4］，眩晕的辩证分型较多，历代医家表述不一，但辩证疗效都颇佳。西药对颈动脉IMT的疗效确切，中药在IMT直接治疗方面目前报道不多，中西医结合治疗高血压病及IMT方面是否具有更好疗效，更小的副作用?本研究对此方面进行了一些研究，并在中西医结合改善颈动脉IMT及缩小斑块面积、体积，延缓动脉粥样硬化进程，保护靶器官等方面的作用机制进行了探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选肝阳上亢、痰瘀交阻型高血压病患者为对象。所选80例患者均来自2007年9月～2010年9月江西省中医院心内科住院和门诊患者。受试者按就诊先后排序，采用随机数表法分为治疗组和对照组各40例。治疗组中男性25例，女性15例，年龄40～72(56.58±9.10)岁;病程3～15(11.08±3.77)年;高血压病1级7例，2级15例，3级18例。对照组中男性27例，女性13例;年龄39～73(58.01±8.31)岁;病程4～16(11.55±4.08)年;高血压病1级6例，2级13例，3级21例。两组患者在性别、年龄、病程、高血压分级等项目组间比较均无统计学差异(P＞0.05)，两组具有可比性。

1.2 纳入标准 ①高血压病诊断标准:采用2004年《中国高血压防治指南》确定的高血压诊断及分级标准;②颈动脉IMT增厚诊断:2003年欧洲高血压治疗指南，将颈动脉IMT≥0.9 mm确定为内膜中层增厚;③符合中医肝阳上亢、痰瘀交阻辩证标准［2002年《中药新药临床研究指导原则》及《中医诊断学》高等医药院校教材］;④年龄18～75岁。

1.3 排除标准 ①年龄＜18岁或＞75岁，妊娠、哺乳期妇女;②继发性高血压;③合并有心、脑、肾、肝和造血系统等严重原发疾病、精神病患者;④糖尿病患者;⑤不按规定用药而影响疗效者及对该药物过敏者;⑥不符合中医证候诊断标准者。

1.4 治疗方法 对照组给予硝苯地平缓释片，10 mg～20 mg/次，2次/d;盐酸贝那普利片，10 mg/次，1次/d;普伐他汀钠片，20 mg/次，1次/d(视血脂情况添加)(说明:对使用硝苯地平缓释片、盐酸贝那普利片规定剂量血压未达标者，可加服β受体拮抗剂和利尿剂，以控制血压，服用ACEI类药物出现干咳等副作用者改服ARB类药物)治疗组在上述对照组治疗基础上加平肝潜阳化痰祛瘀剂(珍珠母、夏枯草、半夏、陈皮、茯苓、竹茹、丹参、益母草、泽兰、北山楂、车前子、川牛膝等)。兼腰膝酸软、耳鸣者，加桑寄生、何首乌;兼五心潮热心烦失眠者，加黄连、知母、酸枣仁、生龙齿;兼气短乏力、神疲者，加黄芪、麦冬、五味子;肢体困重，脘闷，纳呆，苔白厚腻者加苍术、白豆蔻、藿香、佩兰等随症加减。平肝潜阳化痰祛瘀剂(由本院制剂中心制成合剂，100 ml/袋)100 ml/次，2次/d，12周为一疗程。

1.5 疗效标准 按照2002年版中国卫生部颁布的《中药新药治疗高血压的临床研究指导原则》。

1.5.1 中医证候疗效评定标准 采用分析计分方法:对风痰瘀阻型症状、体征即头晕、头痛、头如裹、口唇青紫、肢体麻木、舌质、舌苔、脉象分主症(征)、次症，采取半定量计分，根据患者症状或体征轻重程度分为正常、轻、中、重4级。评出治疗前后总分，判断疗效:①显效:临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。②有效:临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。③无效:临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。计算公式为:［(治疗前积分－治疗后积分)÷治疗前积分］×100%。

1.5.2 血压疗效评定标准 (1)显效:①舒张压下降10 mm Hg以上，并达到正常范围;②舒张压虽未降至正常但已下降20 mm Hg或以上。(2)有效:①舒张压下降不及10 mm Hg，但已达到正常范围;②舒张压较治疗前下降10～19 mm Hg，但未达到正常范围;③收缩压较治疗前下降30 mm Hg以上。须具备其中1项。(3)无效:未达到以上标准者。

1.5.3 颈动脉IMT的检测 全部病例治疗前后均行彩色多普勒(HDI3000型，美国ALT公司，探头频率10 MHz)检测颈动脉内膜中层厚度、斑块。检测指标:测定双侧颈总动脉内膜厚度(IMT≥0.9 mm为内膜中层增厚)，颈动脉内膜斑块的长度，宽度及厚度(有多个斑块以测定最大的为准)，计算斑块面积、体积。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0软件包对数据进行统计学检验分析。所有计量资料均采用均数±标准差(±s)表示。计量资料采用两样本均数配对t检验;计数资料采用χ2检验;等级资料采用Ridit分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较(表1) 治疗组中医临床症候疗效总有效率为92.5%(37/40);对照组总有效率为75.0%(30/40)，两组治疗总有效率有统计学差异(P＜0.05)。治疗组降压总有效率为92.5%(37/40);对照组降压总有效率为77.5%(31/40)，治疗组疗效优于对照组，但经Ridit分析，两组降压治疗总有效率比较无显著性差异(P＞0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组治疗前后血脂及血脂差值的比较(表2) 两组治疗前两组总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及甘油三脂(TG)的差别均无统计学意义;治疗后两组TC、LDLC、HDL-C及TG均较治疗前有改善，两组TC、LDL-C差异有统计学意义(P均＜0.01)，而两组HDL-C及TG差异无统计学意义(P均＞0.05)，两组TC、LDLC、HDL-C及TG治疗前后的差值比较均有显著差异(P均 ＜0.01)。

表2 两组治疗前后血脂、颈总动脉IMT、粥样斑块面积、体积及其差值比较(±s)

表2 两组治疗前后血脂、颈总动脉IMT、粥样斑块面积、体积及其差值比较(±s)

注:IMT:颈动脉内膜中层厚度

?

2.3 两组治疗前后颈总动脉IMT、斑块面积、体积及其其差值的比较(表2) 两组治疗前颈总动脉IMT、斑块面积、体积均无统计学差异(P＞0.05);两组治疗后颈总动脉IMT、斑块面积、体积较治疗前均有改善，两组治疗后IMT、斑块面积、体积比较均有统计学差异(P＜0.01～0.05)。治疗前后颈总动脉IMT、斑块面积、体积差值的比较也有显著统计学意义(P均＜0.01)。

2.4 安全性观察 两组患者在治疗前后血、尿、粪常规检查，肝肾功能、心电图检查以均未发现明显异常。治疗组发生不良反应2例(5.0%，2/40)，对照组发生不良反应9例(22.5%，9/40)，两组不良反应率有显著学差异(P＜0.05)。

3 讨论

大量的偱证医学研究证实，高血压在心血管危险事件的发生发展中起着重要作用，长期的血压增高可促进动脉血管内膜损伤增厚，是影响颈动脉内膜中层增厚的主要因素，是形成粥样斑块的病理基础［5］。且血压的增高水平与颈动脉IMT呈正相关性关系。动态监测颈动脉IMT和斑块的稳定性，对预测心脑血管疾病有重要意义，已成为许多临床实验的主要观察指标［6］。本研究表明治疗组在临床证候、血压水平、血脂、颈动脉IMT、斑块面积和体积的变化及安全性评价等方面优于对照组。平肝潜阳化痰祛瘀剂联合硝苯地平缓释片、盐酸贝那普利片，不仅具有平肝潜阳，化痰祛瘀之功效，而且可较好改善高血压病患者临床症状，降压及调节血脂。随着研究的深入，发现平肝潜阳化痰祛瘀剂能够干预颈动脉IMT厚度进展，缩小斑块面积及体积，延缓动脉粥样硬化进程，以达到保护靶器官目的。进而能有效干预颈动脉粥样硬化斑块的发生、发展疗效确切，可能为心血管疾病“治未病”提供了依据，但仍需大量的研究来证实及发挥中医药的这一功能，并任重而道远［7］。同时，现代药理研究认为平肝潜阳化痰祛瘀剂可能具有以下机制:①增加血管内皮细胞NO的含量，降低血浆内皮素水平，以改善内皮功能［8］;②增加颈动脉血流量［9］;③有强大的抗氧自由基作用;④能降低极低密度脂蛋白(VLDL)的合成，促进VLDL的分解，使TG显著减少;中等度降低TC;使HDL含量增加［10］;⑤有钙通道阻制剂样作用减缓血管细胞增生，肥厚及过度氧化，延缓血管细胞坏死与凋亡［11］;⑥可能通过调控细胞因子水平，减轻机体的氧化应激，起到防止和逆转颈动脉IMT厚度，延缓动脉粥样硬化进程的作用［12-13］。

由于中医药对IMT的作用研究处于初期阶段，将其应用于临床治疗还需要长时间的探讨，且由于中药成分复杂，各成分之间相互影响，复方组方各不相同，研究角度、侧重点也不尽相同，其作用机制较为复杂，不少中药同时具有几个方面的作用。因此如何从众多中药中筛选更有效的抗AS及改善颈动脉IMT厚度的药物，进行系统、深入的研究，是今后开发新一代抗AS中成药的重点。期待中医药将会在减少颈动脉IMT厚度和改善全身AS方面作出更多的贡献。通过检测IMT这一客观指标使中医证候客观化，为临床辨证论治提供客观依据。

［1］Stanton AV，chapman JN，Mayet J，et al.Effects of blood pressure lowering with amlodipine or lisinopril on vascular structure of the common carotid artery［J］.Clin Sci，2001，101(5):455-464.

［2］Touboul PJ，Elbaz A，Koller C，et al.Common carotid artery intima-media thickness and brain infarction［J］.Circulation，2000，102(3):313-318.

［3］李东野.心血管病临床实践［M］.第1版.上海:第二军医大学出版社，2003:485-490.

［4］邹国辉，唐娜娜，刘中勇.熄风化痰活血散结法对高血压患者颈动脉粥样斑块体积的影响［J］.陕西中医，2009，30(12):1632-1633.

［5］Van People NM，Grobbee DE，Bots ML，et al.Association between arterial stiffness and atherosclerosis:the Rotterdam Study［J］.Stroke，2001，32(2):454-460.

［6］白丽，竺清渝，沈潞华.老年原发性高血压患者动态血压与靶器官损害的相关研究［J］.中国循环杂志，2003，18(3):167-171.

［7］唐娜娜，刘中勇.中药治疗高血压病的疗效及对颈总动脉粥样斑块的影响［J］.辽宁中医药，2007，34(12):1667-1669.

［8］贾真，顾复生.通心络胶囊对血管内皮功能的影响［J］.中国医学论坛，2002，(3):21.

［9］黄峻，李春坚，杨国平，等.通心络胶囊对兔外周血管球囊损伤后血栓形成及内膜增生的影响［J］.中国临床药理学与治疗学，2001，6(1):35-37.

［10］贾连旺，杜永远.麝香保心丸对颈动脉粥样硬化的治疗作用［J］.中成药，2004，26(z1):36-39.

［11］ 侯家玉.中药药理学.第1版.北京:中国中医药出版社，2005.

［12］宋兴熠.中药药理学.第1版.北京:人民卫生出版社，2009.

［13］沈丕安.中药药理与临床运用.第1版.北京:人民卫生出版社，2006.