急性心肌梗死急诊介入术中冠脉内应用替罗非班的近期疗效评价

李文，张鸿举，王相智，梁毅，丁少娟

临床研究表明急性ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)早期行急诊冠状动脉介入治疗(PCI)能挽救缺血心肌，从而改善近期和远期的临床预后。但临床上可观察到10%～30%的患者PCI术后并发无复流或慢血流现象(心外膜血管未能达到TIMIⅢ级血流，或即使达到TIMIⅢ级血流，部分患者也未达到完全的心肌组织水平灌注)，结果其再次心肌梗死、恶性心律失常和心力衰竭的发生率和死亡率明显增加，严重影响急性心肌梗死(AMI)患者的预后［1-2］。替罗非班是一种非肽类血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受体阻断药，可显著阻断血小板与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板的聚集［3-4］。本研究通过观察STEMI接受PCI术的患者冠脉内使用替罗非班的临床疗效和安全性，旨在探讨替罗非班在STEMI介入治疗中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2008年6月～2010年11月期间在我院心内科住院符合急诊PCI适应证的急性STEMI患者87例。STEMI的诊断标准符合中华医学会心血管病学分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》介入治疗按照欧洲心脏病学会2005年经皮冠状动脉介入指南进行。入选患者采用随机数字表法随机分为两组，冠脉内应用替罗非班组(冠脉组)和静脉内应用替罗非班组(静脉组);其中冠脉组45例，男性27例，女性18例，年龄27～78(63.4±6.7)岁;静脉组42例，男性25例，女性17例，年龄24～81(67.1±7.1)岁。均于发病12 h内行PCI术。入选标准:①患者同意行急诊PCI治疗;②STEMI患者发病时间在12 h之内;③年龄＞18岁。排除标准:①STEMI发病时间超过12 h;②怀疑主动脉夹层;③左主干病变;④怀孕或哺乳期;⑤溶栓后补救性PCI;⑥心源性休克;⑦小分支病变;⑧严重肝肾功能不全;⑨具有抗凝禁忌证，活动性出血、明确的肝功能异常及血小板减少病史或伴发其他系统的严重疾病。

1.2 急诊介入治疗前后用药方案 患者术前均服用阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，静推肝素100 u/kg;术后均转入冠心病监护室治疗，给予拜阿司匹林100 m，qd以及氯吡格雷75 mg，qd，奥美拉唑20 mg，bid，并给予硝酸酯类及低分子肝素等药物，每12 h一次，连续应用5～7 d。

1.3 支架置入及替罗非班给药方法 患者均急诊行PCI治疗并置入支架，急诊PCI时只干预梗死相关血管，PCI术后和冠脉内注入研究药物后均在同一适当位置作造影观察。冠脉组患者PCI后经微导管在罪犯血管内注射混合替罗非班(12 μg/kg;武汉远大制药集团公司生产，批号20040221)的肝素水2 ml，作为负荷量，3 min注射完毕，2 min后再行冠脉造影;之后以0.15 μg/(kg·min)静脉维持24～48 h;静脉组患者在PCI后给予替罗非班(12 μg/kg)静脉注射负荷量，3 min注射完毕，之后以0.15μg/(kg·min)静脉维持24～48 h。用药过程中使活化部分凝血活酶时间控制在正常值的1.5～2.0倍。

1.4 观察指标

1.4.1 梗死相关血管的TIMI血流分级(TFG)0级:无灌注，冠状动脉闭塞远端无前向血流;Ⅰ级:有渗透，但仍无灌注;Ⅱ级:部分灌注;Ⅲ级:完全灌注，闭塞远端的前向血流与近端血管床的充盈速度一致，同时病变血管床的造影剂排空速度与非病变段或其它血管的排空速度一致。

1.4.2 校正的TIMI血流帧数计数(CTFC) 以30帧/s为标准，计数冠脉血管从造影剂开始着色至标准化的远程标记显影所需的帧数，着色即计数TIMI帧数的第一帧，应符合以下条件:①造影剂接触冠状动脉内壁两侧;②造影剂以着染血管直径70%以上的状态稳定前进。

1.4.3 TIMI心肌灌注分级(TMPG) 利用造影剂能否充盈微循环和由微循环排空以及充盈和排空的速度来评估微循环水平的灌注状态。TMPG 0级:无心肌充盈显影，也无排空;Ⅰ级:心肌缓慢充盈显影，排空很慢，直到下一次造影时(约30 s)造影剂仍然滞留;Ⅱ级:心肌充盈显影和排空均缓慢，造影剂滞留时间稍长(＞3个心动周期);Ⅲ级，心肌充盈显影和排空均正常。

1.4.4 心肌灌注显影分级(MBG) 根据心肌显影的亮度(心肌造影剂染色密度)判断。MBG 0级:无心肌显影;MBGⅠ级:仅有极少的心肌显影;MBGⅡ级:中等程度的心肌显影，但明显小于同侧或对侧非梗死相关血管支配区域;MBGⅢ级:正常的心肌显影，可与同侧或对侧非梗死相关血管支配区域相同。当心肌出现持续显影，此现象表明造影剂漏出到血管外，属于0级。

1.5 术后心脏彩超检查 AMI患者急诊PCI术后1周使用美国GE VV7彩色多普勒超声诊断仪进行心脏彩超检查，观察左室射血分数(LVEF)、左室舒张末内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVESD)等指标。

1.6 主要心脏不良事件定义 指发生心源性死亡、再次心肌梗死、再次血运重建、心绞痛、心力衰竭发作、因心脏原因再入院，发生数按患者例数计算，不按人次计算。记录院内及出院后3月内的主要心脏不良事件(MACE)。患者出院后以电话询问及门诊方式随访。

1.7 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料采用例数和率表示，两组间比较采用χ2检验，P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 两组临床特点年龄、性别等方面均无统计学差异(P均＞0.05)(表1)。两组冠脉造影结果显示，在病变支数、犯罪血管等方面两组均无显著差异(P均＞0.05)。患者术后均转入冠心病监护室治疗，两组在术后的药物治疗上无显著差异(P均 ＞0.05)。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 术后超声心动图检查 AMI患者急诊PCI术后1周行心脏彩超检查，两组LVEF、LVEDD、LVESD等指标未见显著差异(P＞0.05)(表2)。

表2 两组患者术后1周心脏彩超检查结果(±s)

表2 两组患者术后1周心脏彩超检查结果(±s)

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2.3 术后冠脉灌注及心肌灌注结果 PCI术后两组TFG、CTFC、TMPG、MBG均无显著差异(P均 ＞0.05)，但在给予替罗非班冠脉内或静脉内给药后，两组TFG、CTFC、MBG、TMPG指标均较未给药前显著改善，冠脉给药组TFG、CTFC优于静脉给药组，差异有统计学意义(P＜0.05～0.01)。但给药后TMPG及MBG在两组间无统计学差异(P＞0.05)。

组内比较，冠脉组给药后CTFC、TFGⅢ级比例、TMPGⅢ级具有显著改善，与用药前比较差异有显著统计学意义(P均＜0.01);冠脉组给药后MBGⅢ级比例与用药前比较有改善，但用药前后无统计学差异(P＞0.05)。静脉组仅TFGⅢ级在用药前后的改善有统计学意义(P＜0.05);而CTFC、TMPGⅢ比例、MBGⅢ级比例与用药前比较虽有改善，但用药前后无统计学差异(P均＞0.05)。

表3 两组替罗非班用药前后冠脉灌注情况比较

2.4 住院和随访期间MACE 冠脉组患者住院期间死亡1例(2.22%)、严重心衰1例，再发心绞痛1例;静脉组患者死亡2例(4.76%)，心衰1例，再发心绞痛1例。两组患者院内死亡率(2.22%vs.4.76%，P＞0.05)和 MACE发生率(4.44%vs.4.76%，P＞0.05)差异均无统计学意义。术后1个月和3个月的随访期间，冠脉组与静脉组总MACE发生率仍无显著差异(11.1%vs.11.9%，P＞0.05)。术后3个月随访，静脉组死亡3例，2例为住院期间死亡，1例为出院后因严重心衰而死亡;冠脉组院内死亡1例;两组均无再发心梗，但静脉组有1例因反复心绞痛行外科冠脉旁路移植术治疗(CABG)。

3 讨论

冠状动脉介入术(PCI)是治疗冠心病最有效的手段之一，冠状动脉内膜的撕裂、损伤是介入治疗的主要机理，也是诱发血小板激活，血栓形成的重要因素。冠心病患者PCI治疗术中、术后急性及亚急性血栓事件是危及患者生命、影响治疗效果的严重并发症，以往并无有效方法解决，阿斯匹林和氯比格雷联合应用在一定程度上减少了冠状动脉内血栓形导致的再次心肌梗死，但其冠脉血栓仍有4.0% ～12.8%［5］的发生率。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是治疗急性及亚急性血栓形成的快速有效药物，该类药物可通过抑制血小板激活和聚集、减少血管活性物质释放、抑制炎症反应及改善内皮细胞功能，抑制微血管痉挛及减少远端微血栓形成和改善微循环血流，增加梗死相关区域再灌注，国内外已有多项研究提示GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班用于急性心肌梗死患者能够改善其临床预后［6-8］，但对于比较冠脉内给药或静脉给药治疗疗效的相关研究甚少。

PCI术中，尤其是急性ST段抬高心肌梗死的病例，发生急性血栓事件的机率较大，急性血栓形成，可导致慢血流和无血流现象，术中患者可立即出现胸痛，心电图ST段抬高，严重者血压下降，情况危急，甚至导致患者死亡。以往解决此类问题，所使用的硝酸甘油、异搏定或硝普钠疗效不佳，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂如替罗非班冠脉内直接注入，可迅速解决血栓事件，恢复冠脉内血流速度达TIMIⅡ～Ⅲ级，从而挽救此类患者的生命，保证手术的成功率［9-10］。

对于STEMI患者，急诊或紧急PCI，开通“罪犯”血管，再灌注心肌，是一种直接有效的治疗方法。但是此类患者由于其特有的急性缺血的病理生理过程和病变局部富含血栓及粥样物质的病理特点，慢血流现象发生率明显高于择期PCI，有报道在AMI急诊PCI中慢血流现象的发生率为11%～30%，心外膜血管未能达到TIMIⅢ级血流;即使达到TIMIⅢ级，部分患者也未必达到完全的心肌组织水平灌注，STEMI仍有一定的住院死亡率，而且有些患者心功能并没有得到相应的改善，对于同样达到TIMIⅢ级血流的患者，TMPG 0-Ⅰ级的住院死亡率高达6.2%，而TMPGⅢ级的住院死亡率仅2%，两者相差3倍多。所以AMI的理想再灌注治疗应当是在冠脉已再通的基础上，实现心肌水平的完全再灌注［11］。

本研究为随机对照研究，观察了替罗非班对PCI术后冠脉血流、心肌灌注和临床预后的影响。PCI术后即刻两组间TFG、CTFC、TMPG、MBG均无显著差异，但在给予替罗非班冠脉内或静脉内给药后，两组TFG、CTFC、MBG、TMPG指标均较替罗非班给药前显著改善，冠脉给药组TFG、CTFC优于静脉给药组，差异有统计学意义。另外，冠脉组给药后 CTFC、TFGⅢ级比例、TMPGⅢ级均有显著改善，与用药前比较差异有显著统计学意义。静脉组仅TFGⅢ级在用药前后的改善并有统计学意义。两组患者在术后1周行心脏超声检查发现，LVEF、LVEDD、LVESD指标未见显著差异。另外，两组患者住院期间、1个月及3个月时随访，死亡率及总的MACE发生率差异均无显著差异，替罗非班冠脉内应用与静脉内应用对短期的临床预后的影响相似。

总之，对于急性STEMI行急诊PCI治疗的患者，相比于静脉内应用替罗非班，冠状动脉内应用替罗非班可较为显著地改善梗死相关血管的微循环血流，这有利于增加心肌的灌注，缩小梗死面积，且患者耐受性好，安全性比较高，但长期预后还有待于大样本的临床观察。

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