拔牙术前口服药物对高血压患者血压控制效果的Meta分析

刘东艳，曾宪涛，关秀萍，李薇，严艳，冷卫东

高血压病(essential hypertension，EH)作为最常见的一种疾病，到2005年时全球患者已达10亿，其中中国患者达1.6亿，并呈逐年递增之势［1］。EH是导致心脑血管疾病致残、致死的主要疾病之一，已成为我国40岁以上人群总死亡的第一危险因素［2］。在进行拔牙术时，患者常因为恐惧、精神紧张而导致血压升高，往往会诱发心绞痛、心律失常甚至心肌梗死及心功能异常［3］，这对手术的顺利进行和手术的质量造成了巨大的影响，也无形中加重了口腔外科医生和护理人员的心理负担。研究表明收缩压每增加10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压每增加5 mm Hg，卒中风险将增加35%～40%，冠心病死亡风险增加30%［4］。老年人全身器官及功能应激能力差，拔牙时更为恐惧，因此发生意外的危险性更大。

口腔颌面外科一度将EH患者列为拔牙禁忌症，但患有严重的牙体、牙周病患者常因患牙导致频繁的交叉感染、妨碍口腔义齿的修复等，给患者饮食、生活及心理造成痛苦，严重影响了其生活质量［5］。因此，如何将EH患者的血压控制在一个安全的范围内，对其进行牙拔除术?一直是摆在心血管内科和牙科医生面前的一个课题。来自欧洲、中国、大洋洲、北非等国的一项多中心、随机、双盲对照研究结果证明在高龄人群中降压治疗是获益的［6］，EH患者积极降低血压，可降低心脑血管事件的发生［7］。诸多研究结果亦表明，EH患者在拔牙术前合理的使用降压、安定类药物常可以有效地防止和减少各种并发症的发生，提高拔牙的安全性［8-9］;但能否减少拔牙后的突发事件?什么时间点什么方式服药最佳?尚无定论。目前，对EH患者在拔牙术前采用口服药物以控制血压的文献较多，但对其应用效果尚缺乏一个系统的评价，故本研究采用Meta分析的方法对其做一个系统的评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 文献检索由两名评价者独立进行。分别以“高血压，拔牙，牙拔除，EH，hypertension，hypertensive，tooth extraction，dental extraction”为中英文关键词，计算机检索MEDLINE，Embase，Cochrane图书馆，中国生物医学文献服务系统(SinoMed)，中文科技期刊全文数据库(VIP)，中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库(WANFANG)。同时，从已查阅文章所附参考文献中手检可能漏检的文献。所以检索年限均为建库至2011年2月，检索过程未对语言及研究类型进行限制。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 文献类型 所有在EH患者拔牙术前应用口服药物控制血压的随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法。

1.2.2 研究对象 临床确诊为EH患者，被内科医生确认为病情控制稳定可行拔牙术，且合并的其他心脑血管疾病均在安全范围内;试验组和对照组的基线情况基本一致，具有可比性，种族不限。

1.2.3 干预措施 所有EH患者平日均能控制血压在160/90 mm Hg以下，试验组在术前予以口服降压、安定类药物，对照组予以与试验组口服药物相同时间的休息。

1.2.4 测量指标 测量指标主要包括用药前后，麻醉前后，拔牙前、中、后的血压和心率变化两个方面。

1.2.5 排除标准 ①不符合纳入标准;②重要资料报告不全;③重复发表;④不能将高血压患者的资料从其他心脑血管疾病的资料中提取出来;⑤无法获取全文;⑥同一个机构的2个研究报道了相似的随访区间及相同的目标结果时，纳入质量更好或信息更全面的报道，并联系第一作者澄清分歧。

1.3 资料提取 阅读全文后，由两名评价者独立进行资料提取。内容包括:纳入研究的第一作者姓名，发表年限，样本量，研究对象的年龄，性别比例，干预的内容，测量指标。缺乏的资料试通过电话或邮件与作者联系进行补充。如果原文中没有报道标准差，则根据Cochrane系统评价员手册5.0.2版［10］的方法，将所提供的可信区间和t值转化为标准差值。

1.4 文献质量评价 每项研究的方法学质量评价均由两位评价员按照Cochrane系统评价员手册5.0.2版质量评价标准［10］进行独立评价，若有分歧，则第三位评价员介入，达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定。标准包括:①随机分配方法;②分配方案隐藏;③研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;④结果数据的完整性;⑤无选择性报告研究结果;⑥无其他偏倚来源。针对上述6条采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的评价。完全满足上述质量标准，发生偏倚的可能性最小，部分满足上述质量标准则发生偏倚的可能性为中度，完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度。

1.5 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.1软件对资料进行Meta分析。首先通过χ2对同类研究间的异质性进行评价，若P≥0.1，I2≤50%，说明研究间具有同质性，使用固定效应模型;若P＜0.1，I2＞50%，说明研究间具有异质性，对其异质性来源进行分析，若无临床异质性则采用随机效应模型，若有临床异质性则根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，如亚组只有一项研究仍采用与Meta分析相同的统计量，必要时采用敏感性分析来检验结果的稳定性，若异质性过大则放弃Meta分析改为描述性分析。计数资料采用相对危险度(RR)作为分析统计量，对连续性资料，如使用测量工具相同，则采用加权均数差(MD)进行分析;若对相同变量使用不同测量工具，则采用标准化均数差(SMD)进行分析。所有分析均计算95%可信区间(CI)。若临床试验提供数据不足，只对其进行描述性分析。同时，若纳入研究达到一定的数量(n≥9)时，采用漏斗图进行发表偏倚的分析［11］。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究特征 根据检索策略，共查到相关文献521篇，采用Endnote X3排除重复的文献227篇后，经阅读文题、摘要后，排除重复、非临床研究及非治疗性文献265篇，再排除无法获取全文的8篇后，初步筛选得到21篇，进一步阅读全文，再次排除数据报告不全且无法按照手册转化取得的5篇、无法单独提取出EH患者资料的9篇、重复发表的3篇、相同区间和目标结果的两篇中质量较差的1篇，最终纳入4个研究共6个试验［12-15］，合计958例EH患者，均为中文。纳入研究的特征详见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 在纳入的4个研究中，均对患者的基线情况进行了分析报道，基线均具有可比性。在随机方面，3个研究［12，14-15］提及“随机”，但均未进行详细描述;1个研究［13］未报道是否随机，但可判定为未行随机。所有研究均未报道盲法及分配方案隐藏情况。所有文献均无失访报道，均完整提供了研究数据，均无选择性报告结果。经判定，均存在其他偏倚的可能性。所有文献方法学质量均B级，详见表2。

表1 纳入研究的一般情况

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 服药对收缩压的影响 4项研究［12-15］中比较了服药与未服药对收缩压(kPa)的影响。其中根据测量时间的不同分为了术前、中、后3个组。组内各个研究之间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，综合结果显示服药能降低收缩压(SMD=－0.22，95%CI:－0.63～0.19;P=0.30)，但差异无统计学意义(图1)。

2.3.2 服药对舒张压的影响 4项研究［12-15］中比较了服药与未服药对舒张压(kPa)的影响。其中根据测量时间的不同分为了术前、中、后3个组。组内各个研究之间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，综合结果显示服药能降低舒张压(SMD=－1.23，95%CI:－1.65～ －0.80;P＜0.01)，差异具有显著统计学意义(图2)。

2.3.3 服药对心率的影响 2项研究［13-14］中比较了服药与未服药对心率(次/min)的影响。其中根据测量时间的不同分为了术前、中2个组。组内各个研究之间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，综合结果显示服药能降心率(SMD=－0.40，95%CI:－0.72～ －0.07;P=0.02)，差异具有统计学意义(图3)。

3 讨论

3.1 研究质量小结 本Meta分析纳入的研究均有明确的入选和剔除标准，基线资料具有可比性，保证了研究的前提不出现可控误差。但研究方法学质量均存在欠缺:①在随机分组方面，一个研究可以直接判断为未采用随机分组，另外3个虽提及了随机但均未进行随机方法的描述，从文中亦无法判断是否真正随机;②所有研究均无盲法和分配隐藏的描述，从文中亦无法判断;③纳入研究选择的药物不同，剂量也不一样，未报告术前、术中及术后测量血压的具体时间;④原始研究存在样本量较小，病程长短不同，干预措施介入时间不同，疗效判断标准及评价时间也稍有差异。因此，尽管所有纳入研究都完整的、无选择的报道了研究数据，但不可避免的存在测量偏倚、实施偏倚、选择性偏倚，这些潜在的偏倚可能会影响Meta分析结果的真实性。

3.2 疗效分析 本研究用Meta分析的方法系统评价了在拔牙术前口服降压及安定类药物对EH患者血压控制的价值，结果显示，使用药物能够降低舒张压及心率，具有统计学意义;但收缩压虽然也得到了降低，但差异无统计学意义，分析其结果可能是因为术后药物的药效已经开始减退加之术中患者血压波动的缘故。上述结果表明，术前使用药物干预可以对血压及心率起到较好的控制作用。

图1 服药对收缩压影响的Meta分析结果

图2 服药对舒张压影响的Meta分析结果

图3 服药对心率影响的Meta分析结果

3.3 存在的局限性 本Meta分析尽管进行了系统的文献检索和质量评价，但仍存在几个潜在的缺陷:①未对安全行进行评估。研究表明［16］，由于短效药物不能24 h平稳控制血压的动态变化及维持原有血压的昼夜节律性波动，且服药时间不是选择在血压高峰前(未按血压波动规律用药)，因此人为的造成血压波动。血压波动变化明显，不仅引起头痛、心悸、胸闷等各种症状，还能诱发心血管疾病的急性发作，故主张根据动态血压监测、心血管系统的生物节律及疾病发生的规律进行高血压病的“个性化治疗”［17］。因此，术前给药是否合乎高血压患者的给药规律，是否会带来其他的不良反应等，这些都涉及到安全性问题，但遗憾的是所有纳入研究均未报道不良反应及进行术后较合理时间的随访。②因为Meta分析是二次研究，它不可避免的受限于原始研究存在的一些潜在偏倚，这可能会影响结果的真实性。③有8篇可能符合纳入标准的文献但因年代较早或以非英语发表(仅被MEDLINE收录文题或摘要)而无法获取全文，可能会导致报告偏倚。④原始研究的局限性均对评价结果产生一定影响，影响结果的论证强度及其外推性。⑤因纳入的研究过少，未行漏斗图分析发表偏倚。

3.4 对未来研究的启示 综合以上分析，本Meta分析对未来研究具有以下启示:①纳入的均为中文文献，发表偏倚较大，因此期待更多来自世界其他国家的相关研究;②纳入研究质量较低，样本量较小，且存在各种各样的潜在偏倚，因此，建议在以后的研究中严格按照CONSORT标准［18］，进行大样本的随机盲法研究，且保证随访期足够长，并采用客观、国际认可的且有利于交流的终点疗效指标;③纳入研究未对用药的安全性进行观察报道，鉴于其对EH患者的影响，建议以后将不良反应作为必备指标之一，进行更长时间的随访观察，以期全面报道结果。

术前口服药物对EH患者血压控制的有效性已得到初步肯定，但鉴于研究的局限性，建议审慎对待上述结论，并建议今后研究按照启示开展，以期为二次评价提供高质量的研究证据，能更好地对其有效性和安全性进行论证。

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