他汀类药物延缓退行性瓣膜病进展疗效的再评价

张薇

张 薇 教授

近年来，随着心血管疾病检测手段的不断进步，尤其是多普勒超声心动图技术的不断发展，为探测心脏瓣口面积、瓣膜状况、瓣膜返流、跨瓣压差等提供了诊断学基础;另一方面，由于抗生素的广泛应用，风湿性心脏病已得到有效控制，加之人们平均寿命的延长，使得老年退行性瓣膜病发病率逐年增多。目前主动脉瓣置换术已广泛应用于治疗主动脉瓣狭窄，是一种安全有效的治疗方法。但患者无症状期如何延缓主动脉瓣退行性改变的进展，成为目前研究的热点。既往多项临床研究结果显示，他汀类药物能起到延缓主动脉瓣狭窄的作用，但近年几个前瞻性研究发现，他汀类药物对延缓主动脉瓣狭窄进展收效甚微，究竟孰是孰非，该如何评价他汀类药物在治疗退行性主动脉瓣狭窄的地位成为了焦点。

1 他汀类药物延缓退行性主动脉瓣狭窄的证据

与动脉粥样硬化相似，主动脉瓣退行性改变在组织病理学上均与炎症及脂质浸润有关，并且与动脉粥样硬化存在的相同的危险因素(血脂异常、高血压、男性、吸烟、糖尿病及慢性肾病)等;临床上这两种疾病也常常共存。他汀类药物对动脉粥样硬化的治疗效果是肯定的，因此，在延缓或减轻主动脉瓣退行性病变方面，也是有一定理论基础的，多项回顾性研究显示了他汀类药物在延缓主动脉瓣退行性病变中的作用。

1986年，Keller等［1］采用置换降脂法进行了降脂研究，经过4年的降脂治疗，明显延缓了主动脉瓣狭窄的进展;而Rajamanaan是观察阿托伐他汀对高脂血症的兔主动脉瓣影响的第一个研究者［2］。随后的几项回顾性临床研究也证实，他汀类药物可延缓主动脉瓣退行性改变的速度，使主动脉瓣疾患恶化的血流变学改善。Pohle等［3］对104例无症状主动脉瓣狭窄的患者，应用电子束CT来评估瓣膜钙化，在随访的10～36个月中，发现其主动脉瓣钙化程度与胆固醇水平相关，而与高血压、糖尿病、吸烟和年龄不相关。Bellamy等［4］对38例主动脉瓣狭窄患者进行非随机前瞻性研究，不限制他汀类药物使用的种类及剂量，随访3.7年，利用超声心动图观察主动脉瓣狭窄进展情况，结果显示他汀类药物治疗者瓣口面积下降速度低于对照组。Antonini-Canterin等［5］对1046例无症状主动脉狭窄的患者进行回顾性研究，以主动脉血流峰值速度分为轻、中、重度主动脉狭窄。其中309例患者使用他汀类药物治疗，结果显示他汀类药物可延缓轻、中度主动脉狭窄患者瓣膜狭窄的进程，而对重度主动脉狭窄患者效果不佳。

在家兔和大鼠的动脉粥样硬化模型中，为确定高胆固醇血症对主动脉瓣形态及功能的影响，使用高胆固醇饮食饲养大鼠15个月，发现主动脉瓣环上已经有脂质斑形成;同样，在富含胆固醇饲养的兔中，发现了碱性磷酸酶、骨钙素和核心结合因子α-1(CBFA-1)等基因表达增加，由此可刺激主动脉瓣成纤维细胞转化为骨细胞，并可加速细胞凋亡，同一研究者也发现在手术切除的瓣膜口同样有骨桥蛋白、骨钙素、CBFA-1和骨髓蛋白的基因表达［6-7］，由此可证实，血脂的增高与主动脉瓣钙化有一定相关性，降脂治疗应该是有益的。

此外，血流变学研究也表明，主动脉瓣钙化狭窄与缺血性心血管事件及动脉粥样硬化相关。Olmsted中心研究中，381例患者中，分别经胸和食道超声心动图检查发现，主动脉粥样硬化尤其是升主动脉及主动脉弓硬化，与主动脉瓣异常相关(除外年龄、性别和其他风险因素)［8］。在所有关于主动脉粥样硬化与主动脉瓣钙化狭窄有共同危险因素的相关研究中，最具代表性的研究为心血管健康研究［9］，该研究为前瞻性研究，利用临床及超声心动图数据，分析了5201例患者(年龄≥65岁)，超声心动图显示主动脉瓣钙化1609例，主动脉瓣狭窄92例，对照组3500例;多因素分析表明，与主动脉瓣病变相关的因素有:高龄、男性、吸烟习惯、高血压、身材矮小、高胆固醇及低密度脂蛋白血症，即使进行了冠状动脉疾病调整后，以上因素仍有意义。因此，在治疗主动脉粥样硬化上非常有效的他汀类药物应可延缓主动脉瓣钙化及狭窄。

2 他汀类药物对延缓主动脉瓣退行性变的争议

使用他汀类药物可以控制主动脉瓣狭窄的危险因素是独立的并可以预测，但低密度脂蛋白下降的幅度与主动脉瓣钙化减缓的程度并不相关。他汀类药物是否延缓主动脉瓣狭窄进展，与控制血脂水平、减少危险因素是否关联，这从SALTIRE研究到近期发表的SEAS研究结果中有了较为明确的答案。SALTIRE研究［10］选择155例钙化性主动脉瓣狭窄的患者，平均瓣口面积为1.03cm2，随机分为两组，治疗组77例使用阿托伐他汀80 mg/d，对照组78例，平均低密度脂蛋白(LDL)水平为134 mg/dl，排除高胆固醇血症，每年利用多普勒超声评估主动脉瓣口面积及螺旋CT评估瓣膜钙化程度，平均随访25个月。该试验结束时，受试者平均瓣口面积为1 cm2，CT扫描显示钙化程度较前加重，尽管治疗组血脂较前下降约50%，但两组瓣口面积及钙化程度无显著差异。两组瓣膜面积下降0.008 cm2/年，与自然病程相似;亚组分析中，主动脉瓣狭窄血流峰值为4 m/s的患者，病程进展较快，但他汀类治疗并未能影响其进展。临床终点事件如死亡、瓣膜置换率、再住院率与对照组相比也无统计学差异。SALTIRE研究表明强化降脂治疗对主动脉瓣狭窄及钙化程度无显著影响。RAAVE研究［11］中将121例中、重度无症状主动脉瓣狭窄患者分为两组，61例高低密度脂蛋白的患者(曾使用他汀类治疗)为治疗组，给予瑞舒伐他汀(20 mg/d)治疗;60例正常低密度脂蛋白的患者为对照组;此研究为前瞻性研究但未进行随机分组。入选患者平均年龄74岁，男性占47%，平均瓣口面积为1.23 cm2，随访18个月，每6个月复查超声心动图、血脂及炎性标志物，结果显示治疗组每年主动脉瓣口面积减少0.05 cm2，而对照组减少0.1 cm2，有显著差异。本研究表明使用他汀类治疗可减缓主动脉瓣狭窄的进展，可能与炎性标志物(IL-6、CRP、可溶性CD40配体)及血脂水平下降有关。最近发表的SEAS研究［12］为一项随机双盲对照研究，观察了强化降脂(依折麦布10 mg+辛伐他汀40 mg)对主动脉瓣病变的影响。该研究入选1873例轻、中度主动脉瓣狭窄患者，并除外冠心病、周围动脉疾病、脑血管病、糖尿病及既往使用他汀类药物者患者，入选前及入选后每年均行超声心动图检查，观察瓣口面积及峰值血流速度，平均随访52.2个月，主要复合终点包括与主动脉瓣疾病相关的缺血性心血管事件［心血管死亡、主动脉瓣置换、非致死性心肌梗死、冠状动脉旁路移植(CABG)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、因心绞痛入院、心衰及非出血性中风］。结果显示强化降脂并不能减缓主动脉瓣病的进展，但却减少心血管事件;亚组分析显示合并缺血性心脏病的瓣膜病患者与无缺血性心脏病的瓣膜病患者相比，使用他汀类药物更有效。

以上这些前瞻性研究的差异可能与研究的人群不同有关，与SALTIRE研究相比，RAAVE研究选择的患者主动脉瓣钙化狭窄程度更重，并且包括LDL＞130 mg/dl的患者，而SALTIRE研究中LDL＞130 mg/dl的患者则被排除在外;同样，SEAS研究入选患者中，有糖尿病、高血压及高脂血症患者。

因此，综合目前的研究表明，他汀类治疗在延缓主动脉钙化狭窄方面的作用是有限的。主动脉瓣退行性改变受多种因素影响，包括物理应力、遗传因素、炎性因子、脂质沉积和钙调节等，使用他汀类药物主要是使心血管整体风险的下降而不是瓣膜病本身。

［1］Keller C，Schmitz H，Theisen K，Zollner N.Regression of valvular aortic stenosis due to homozygous familial hypercholesterolemia following plasmapheresis［J］.Klin Wochenschr，1986，64(7):338-341.

［2］Rajamannan NM，Subramaniam M，Springett M，et al.Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve［J］.Circulation，2002，105(22):2660-2665.

［3］Pohle K，Maffert R，Ropers D，et al.progression of aortic valve calcification:association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors［J］.Circulation，2001，104(16):1927-1932.

［4］Bellamy MF，Pellikka PA，Klarich KW，et al.Association of cholesterol levels，hydroxymethylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor treatment，and progression of aortic stenosis in the community［J］.J Am Coll Cardiol，2002，40(10):1723-1730.

［5］ Antonini-Canterin F，Hirsu M，Popescu BA，et al.Stage-related effect of statin treatment on the progression of aortic valve sclerosis and stenosis［J］.Am J Cardiol，2008，102(6):738-742.

［6］Sarphie TG.Surface responses of aortic valve endothelia from dietinduced，hypercholesterolemic rabbits［J］.Atherosclerosis，1985，54(3):283-299.

［7］Rajamannan NM，Sangiorgi G，Springett M，et al.Experimental hypercholesterolemia induces apoptosis in the aoric valve［J］.J Heart Valve Dis，2001，10(3):371-374.

［8］Agmon Y，Khandheria BK，Meissner I，et al.Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis:different manifestations of the same disease?Insights from a population-based study［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38(3):827-834.

［9］Lindroos M，Kupari M，Valvanne J，et al.Factors associated with calcific aortic valve degeneration in the elderly［J］.Eur Heart J，1994，15(7):865-870.

［10］Cowell SJ，Newby DE，Prescott RJ，et al.A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis［J］.N Engl J Med，2005，352(23):2389-2397.

［11］ Moura LM，Ramos SF，Zamorano JL，et al.Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium to slow the progression of aortic stenosis［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49(5):554-561.

［12］Rossebo AB，Pederseb TR，Boman K，et al.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis［J］.N Engl J Med，2008，359(13):1343-1356.