重视冠心病患者降低心率的治疗

华 潞

(中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院，北京100037)

冠心病(CAD)是一个严重威胁生命的高发病率、高病死率、高费用疾病，是重要的公共卫生问题。因而，需要确定一些可以检测出易患CAD和发生恶性心血管事件的标记物，来帮助指导CAD的预防。心率是一个在临床上非常容易检测的指标，同时又是CAD患者独立于其他危险因子如左心功能衰竭的总病死率和心血管病死率的预测因子。不仅如此，心率降低，CAD的发生和心血管死亡的风险亦减少，都提示心率不仅仅是CAD的预测因子，也是CAD的危险因子。

1 心率增快促动脉粥样硬化(AS)的机制

局部的血流动力学因子发挥独特的作用，诱发某些动脉部位的粥样硬化，这些因子包括血流产生的剪切应力和血压驱动的拉伸应力。剪切应力是流动的血液对血管内皮表面摩擦产生的切向力，低剪切应力对于AS斑块的灶性形成具有重要影响。拉伸应力也被称为周向应力，由来自血压的力周向性的作用于动脉壁，拉伸应力升高，上调内皮细胞的致AS基因，促粥样硬化。

1.1 增加动脉壁的力学负荷和频率 平均动脉血压=心输出量(CO)×外周阻力，其中CO=搏出量×心率。血压在整个心率谱中与心率不是线性关系。当心率＞120次/min时，舒张期缩短，搏出量下降，CO下降;但对于接近100次/min的轻中度心动过速，心率的增加可以弥补减少的搏出量，CO反而增加，血压和周向应力上升。周向应力升高，上调内皮细胞的致AS基因，促粥样硬化。另外，心率增快，机械负荷增加，频率增加，对AS的形成也具有重要作用。

1.2 延长内皮暴露于低剪切应力的时间 通过动脉壁数值模拟，收缩期具低而震荡的剪切应力的特点，根据低剪切应力促进AS的形成，有人提出收缩期有利于触发AS，而舒张期剪切应力迅速上升，可能弥补由于低剪切应力的致AS作用。当心率下降时，舒张期较收缩期长，可以抵消收缩期低剪切应力的作用。但当心率上升，舒张期逐渐缩短，相对舒张期而言，整个收缩期延长，甚至在极度心动过速时，舒张期几乎等于收缩期，在容易发生AS的局部区域，心率增快减弱了舒张期的粥样硬化保护作用，内皮长期暴露于收缩期低剪切应力和震荡的致AS之下。

1.3 管壁硬化 人体研究已明确主动脉和大的外周动脉硬化与快速心率(＞80次/min)相关。该作用主要与机械负荷的增加有关，机械负荷增加提高了血液黏度，使动脉硬化。但是，在冠状动脉中是否也存在心率独立相关的硬化效应尚不清楚。心外膜动脉是弹性动脉，动脉壁内含胶原蛋白和弹性蛋白。胶原蛋白维护血管壁的完整和张力，弹性蛋白调节血管的弹性。这些蛋白赋予动脉壁正常扩张，称之为顺应性。在正常情况下，胶原蛋白和弹性蛋白的含量通过动态的生成和分解过程保持相对恒定，因而维持正常的管壁顺应性。心率增加时，低而震荡的剪切应力以及周向应力均上升，强有力的刺激血管平滑肌细胞生长、从中膜迁移到内膜、增生和分泌基质金属蛋白酶。这些肽链内切酶破坏已经建立的胶原蛋白和弹性蛋白的平衡，逐渐出现血管硬化［1］。由于部分在舒张期流入心肌的血液在收缩期又流回冠状动脉远端，可以推断动脉硬化导致弹性能力损坏，吸收回流血液的能力也下降，在舒张期前向血流期间可以出现收缩期回流的血液，引起剪切应力和周向应力短暂升高，更加促进AS的进程。

1.4 放大冠状动脉的搏动性几何变化 冠状动脉是全身血管床中最容易发生AS的血管，原因在于它们复杂的在心动周期中的动态改变的3-D几何形态。冠状动脉的心外膜段紧紧贴在不断跳动的心脏表面，因而，承受2类搏动性运动:①代表心动周期内冠状动脉弯曲的周期性曲线变化;②周期性拉伸，即心动周期内冠状动脉的扭曲。心脏的搏动性运动影响冠状动脉的几何形态，反之，影响血流动力学环境，触发一个自身恶性循环。人类体内数据揭示，左前降支在收缩期的曲度最大，而在舒张期相对较小且变化不大［2］。曲度的增加可能产生局部的低剪切应力，增进AS进程。周期性拉伸变化也是局部血流动力学环境的强大调节因子［3］。人类尸检研究表明，冠状动脉病变部位承受的拉伸力远远大于正常血管部位，提示高度拉伸可能参与AS的发展［4］。

2 心率与粥样硬化斑块破裂

有学者提出各种机制来描述触发灾难性斑块破裂的这种急性事件情况，例如因高剪切应力、湍流、破裂的营养血管、血管痉挛以及周向应力的增加而损伤斑块［5～8］。每一个触发斑块破裂事件的生物力学解释为，斑块破裂是由于作用于斑块的应力超过了纤维帽的内在力而诱发［9］。但是，实际情况是患者的斑块经常暴露在潜在的触发应力之下，却并没有发生急性的心血管事件。此外，动物和人体实验研究报道，斑块破裂的所需压力，是临床上导致斑块破裂最大压力的2～10倍。看来，仅仅考虑名义强度或临界应力是不够的。

Falk等［10］提出，疲劳可能是斑块破裂的主要机制之一。在生物力学中，疲劳是一个由不断反复负荷的慢性衰竭的过程，即使在临界应力很低的情况下也可以导致表面突然的断裂。心血管系统就是一个典型的疲劳环境，当心率为70次/min时，动脉壁要承受36 792 000个应力周期/年。对于斑块疲劳的研究不多，其根本原因在于人体试验的局限性。Versluis建立了人体冠脉斑块疲劳的数学模型，认为疲劳是一个在反复应力影响下的增量衰竭过程。模型发现，疲劳生命周期与斑块破裂时间密切相关，疲劳逐渐扩大斑块表面纤维帽的裂纹深度，当裂纹一旦到达斑块中心脂核，斑块迅速破裂。血压增加和纤维帽厚度变薄均缩短引起疲劳生命周期，也就是说，血压下降和厚纤维帽可以保护斑块，而疲劳的生命周期由心率决定，心率越快，疲劳的生命周期越短，斑块破裂时间缩短。

因此，心率增快不仅仅使斑块所受瞬时外力相应增加，也缩短了疲劳的生命周期，斑块破裂时间提前。但可惜的是，无症状是疲劳的特性之一，我们无法在早期发现疲劳的进展，这也解释为什么在临床上患者往往在斑块破裂前没有任何症状而突发急性冠脉事件;这也可解释积极的预防急性冠脉事件治疗策略并不能完全避免急性冠脉事件的发生，因为在给予治疗之前，斑块可能已经接近于它的疲劳寿命的尾声。

3 心率与自主神经系统

有研究认为心动过速是循环系统自主神经调节异常、交感神经兴奋过度的标志。交感神经兴奋过度可通过影响血糖、血压、血脂等各种危险因素，引起或加速AS及其并发症，如交感神经张力增高可通过肾上腺素β受体刺激和肾上腺素α受体血管收缩作用等导致胰岛素抵抗。而且，交感神经张力过度和副交感兴奋不足可使高血压患者容易发生各种心律失常，包括威胁生命的室性心律失常甚至猝死。

4 降低心率治疗

降低患者的静息心率对于改善CAD患者预后，提高生存率有着重要作用。受体阻滞剂是目前最常用的减慢心率的药物，研究显示受体阻滞剂对于病死率的益处至少部分与其对心率的作用相关，包括缺血性心脏病和慢性心力衰竭。但是，受体阻滞剂的应用存在一定禁忌证，包括气道阻塞、房室传导阻滞、失代偿心力衰竭、症状性外周血管疾病等。因此，特异性降低心率的药物，如If抑制剂，越来越受到研究者的重视。伊伐布雷定为目前惟一用于临床的If抑制剂，无论是动物实验还是人体试验均显示其能够降低静息心率和运动心率。随着研究的不断进展，血压的传统上下限范围已由140/90 mmHg下调为130～140/85～90 mmHg，那么是否也需要调整心率的标准上下限范围(60～100次/min)?有研究者在近期提出，不改变心率的上下限范围，而是根据心率对CAD患者进行危险分层可能更为有利，静息心率80～100次/min定义为高静息心率，60～80次/min为低静息心率。

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