拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动性乙肝肝硬化长期疗效观察

李文刚，聂为民，何艳梅，夏 晶，孙立茹，赵 敏*

(1中国人民解放军第302医院，北京100039;2新疆军区第23医院)

乙型肝炎病毒活动是乙肝肝硬化的始动因素，因此抗病毒治疗非常重要。近年，核苷类抗病毒药物的发展为我们提供了更大的选择余地，选择何种方案进行抗病毒治疗能使患者获得更大的效益与风险比是临床医生经常思考的问题。本文将新疆军区第23医院2005年1月～2007年1月应用拉米夫定序贯、联合阿德福韦酯长程治疗78例活动性乙肝肝硬化患者的疗效情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 门诊和住院的乙肝肝硬化患者共78例，根据临床表现、实验室检查、影像学检查诊断为活动性肝硬化。诊断符合2000年西安会议《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化的诊断标准。其中男52例、女26例，年龄29～71(53±12)岁。Child-Pugh分级:A级33例、B级30例、C级15例。HBeAg阳性55例、阴性23例。

1.2 入选与排除标准 所有入选病例治疗前半年ALT大于正常值上限2倍，和(或)不同程度的黄疸、低蛋白血症、脾功能亢进或腹水;连续2次HB-sAg阳性，HBeAg阳性或阴性;HBV DNA＞104IU/ml。排除标准:肝功能持续正常的失代偿期肝硬化患者;伴有重度黄疸、Ⅱ度以上肝性脑病、肝肾综合症，经内科综合保肝对症治疗，仍不能改善者;血小板 ＜30×109/L，白细胞总数 ＜2.0×109/L者。

1.3 治疗方法 78例入选患者前3个月每天给予拉米夫定(贺普丁，葛兰素史克公司)100 mg，口服，同时给予阿德福韦酯(贺维力，葛兰素史克公司)10 mg，口服，均1次/d。3个月后停用拉米夫定，单独给予阿德福韦酯10 mg，口服，1次/d，总疗程24个月。同时对症、支持、保肝治疗。

1.4 观察指标 治疗前后临床症状、体征的变化情况;治疗前，治疗后 3、6、12、18、24 个月时 HBV DNA情况;肝功情况以及HBeAg、HBeAg血清转换情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，治疗后结果以治疗前作为对照，计量资料以±s表示，率的比较采用χ2检验，组间计量资料比较采用方差分析。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结束时情况 78例接受治疗的肝硬化患者中，1例因经济原因自行停药，14例死亡(9例HBeAg阳性，5例阴性)，其中6例治疗期间因肝功能进行性衰竭死亡，2例合并上消化道出血抢救无效死亡，4例因严重感染难以控制死于感染性休克，2例死于其他系统疾病。最终64例纳入研究。

2.2 治疗后临床表现情况 64例患者从腹胀、乏力、肝区疼痛、腹水、学习工作、Child-Pugh评分治疗前分别为47、55、21、33、26 例及(10.2 ±0.4)分，治疗后分别为 16、23、8、12、48 例及(7.6 ±0.5)分，治疗后各方面与治疗前比较均有统计学差异(P＜0.01)。有56例治疗后病情稳定或缓解，生活质量明显提高，Child-Pugh评分下降，各种症状均有不同程度改善。

2.3 肝功能改善情况 见表1。

表1 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗前后肝功能变化情况

2.4 病毒学及免疫学应答情况 见表2。41例HBV DNA转阴或下降至少3个对数级。

表2 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗前后病毒学指标变化情况

3 讨论

乙肝肝硬化是乙型病毒性肝炎长期反复发作，肝细胞反复坏死修复，最终导致肝脏纤维化、假小叶形成的结果。抗病毒治疗可使失代偿期肝硬化患者的肝功能改善，生存期延长［1］。我国慢性乙型肝炎防治指南亦推荐对于肝硬化的患者，只要HBV DNA阳性，无论肝功能如何，均应抗病毒治疗，且需长疗程甚至终身［2］。

拉米夫定是第一个被批准用于治疗失代偿期肝硬化的核苷类抗病毒药物，长期应用可抑制肝硬化患者体内HBV复制，使其肝脏炎症改善，阻止病程进展。但拉米夫定长期应用可使病毒变异而产生耐药使其长期应用受到限制。阿德福韦酯耐药发生率低，对拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。临床试验表明，阿德福韦酯抗病毒作用起效慢，但持久应答率高。一项为期2 a的关于拉米夫定序贯和联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究表明，最初6个月给予联合治疗，后期单用阿德福韦酯可产生持久的病毒学与生化学应答，且耐药变异产生率低［3］。

纳入本研究的64例有效病例接受总疗程2 a的抗病毒治疗，前3个月给予拉米夫定联合阿德福韦酯，后21个月单用阿德福韦酯，从临床症状的改善、肝功能恢复情况、病毒学应答以及HBeAg转阴情况综合评估，取得了比较满意的疗效，大部分患者得以重新工作，生活质量明显改善，这与Peters等［4］关于慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的研究一致。这一方案既可使患者取得比较满意的治疗结果，减少耐药性的发生，同时由于联合应用的时间仅为最初3个月，减轻了患者的经济负担，使效益与风险比增加。另外，由于阿德福韦酯起效慢，在治疗之初联合应用拉米夫定可使病毒载量在短期内降低。本研究我们也发现，在最初3个月的联合应用结束时，平均病毒载量下降2个对数级以上，部分患者已转阴，这表明最初的联合治疗是很关键的。此外，联合抗病毒治疗也可使肝硬化患者的肝功能得到明显改善，至治疗结束时，大部分患者的肝功能恢复正常，可见抗病毒治疗是肝硬化患者病情改善、生活质量提高的重要措施。

本研究仅是小样本非对照性研究，表明对于乙肝肝硬化患者，拉米夫定序贯、联合阿德福韦酯治疗可取得比较好的临床效果和效益风险比。真正有指导性的、通用的最佳治疗方案尚需进行长期多中心大样本、随机、对照性研究。

［1］Hann HW，Fontana RJ，Wright T，et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl，2003，9(1):49-56.

［2］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华内科杂志，2006，31(2):81-85.

［3］杨璞叶，刘山红，冯彪.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者疗效观察［J］.第四军医大学学报，2008，29(2):155-157.

［4］Peters MG，Hann Hw H，Martin P，et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B ［J］.Gastroenterology，2004，126(1):91-101.