发热、黄疸、肝脾肿大

宫立众，黄毅雄，赵德峰，李 莉，黄友章，沈建良

(中国人民解放军海军总医院，北京100048)

病历摘要

患者男，18岁。因发热、黄疸16个月于2010年11月19日入院。患者于2009年7月开始无明显诱因出现发热，体温最高达40.2℃，热型无明显规律，并出现进行性加重的皮肤巩膜黄染。2009年10月19日到当地医院就诊，经临床和实验室检查考虑自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝炎化)、胆囊炎等给予多种保肝药物+抗生素+激素(强的松20 mg/d)治疗50 d出院。出院后仍有发热，体温波动在38℃左右，肝脏进行性肿大，于2010年8月6日就诊长沙某医院，考虑血液系统恶性疾病，淋巴瘤可能性大，为进一步诊治来本院就诊。入院查体:T 38.7℃，P 106次/min，R 22次/min，BP 100/60 mmHg。神志清楚，自动体位。全身皮肤黄染，浅表淋巴结未触及肿大。眼结膜苍白，巩膜黄染。腹部膨隆，无腹壁静脉曲张;肝大，肋下13 cm，质中，无压痛;脾肿大，肋下20 cm;双下肢对称性凹陷性水肿。辅助检查:Hb 77 g/L，WBC 2.53 ×109/L，PLT 114 ×109/L;TG 4.56 mmol/L，谷草转氨酶 249 U/L，谷丙转氨酶 75 U/L，TBIL 251 μmol/L，DBIL 126 μmol/L，TP 48 g/L，ALB 20 g/L;血钠132 mmol/L，血钾2.6 mmol/L。尿常规示尿胆原(++++)。PT 18 s，APTT 45.3 s，Fib 1.85 g/L，血清铁蛋白 626 μg/L，LDH 275 U/L，CA19-9 509.7 kU/L。EB 病毒核酸定量1.82×107/L，巨细胞病毒核酸正常。外周血白细胞分类提示中性粒细胞核左移，可见有核红细胞，异淋占4%。骨穿细胞形态提示骨髓增生明显活跃，粒∶红=2.51∶1。粒系各阶段均有，部分细胞体积偏大、核肿胀;红系以中晚幼红为主，多核，有分裂相，成熟红细胞大小不等。淋巴细胞比例偏低，巨核细胞多，可见小巨核，有浆细胞和网状细胞，退化细胞多见，偶见分类不明细胞。骨髓免疫分型:R3细胞占7.11%(占全部有核细胞)，表达 CD56、CD20、CD2、CD7、CD45，不表达 CD23、CD5、CD19、kappa、lammbda、CD158b、CD158e、TCRrd、CD4、CD8、cCD3、TdT、CD34;SSC 大，为异常NK细胞。骨髓活检病理未见明确异常。染色体核型46，XY。2010年12月2日另一侧髂后骨髓检查与第1次结果基本相同，未见明显异常。PET-CT示:全脑葡萄糖代谢弥漫性减低，右侧颞肌外方小结节葡萄糖代谢轻度增高;两侧胸膜下少许微结节，心包少量积液，肝脾肿大，肝密度减低，葡萄糖代谢减低。脾亢、门静脉高压，腹股沟多发淋巴结，约1.4 cm ×1.2 cm ×2.1 cm。2010 年 11 月 25日腹股沟淋巴结穿刺活检病理示横纹肌及脂肪组织内可见极少许淋巴结组织，淋巴结结构存在，淋巴窦扩张，淋巴细胞减少，未见肿瘤性病变。一步法免疫组化标记淋巴细胞CD56(-)、GrB(-)。外周血免疫分型:异常表达的NK细胞占14.80%(占全部有核细胞)。外周血IgH基因重排、TCRγ基因重排、TCRδ基因重排全部阴性。2010年12月2日复查肝功:TBIL 392.10 μmol/L，DBIL 159.0 μmol/L，TP 53 g/L，ALB 31 g/L，GPT 103.0 U/L，EB 病毒核酸定量 1.0 ×108/L。2010年12月2日开始使用静脉甲基泼尼松龙60 mg/d，当天体温下降到正常。2010年12月6日肝缩小2 cm，脾缩小3 cm，TBIL从 392 μmol/L下降到 227 μmol/L，Hb 85 g/L，WBC 1.85×109/L，PLT 108×109/L(输2单位红细胞后)。2010年12月8日自动出院。

讨论

住院医师:该患者以发热、黄疸、肝脾肿大为主要临床表现，实验室检查示不同程度的血细胞减少，肝功能异常;骨髓和血中出现颗粒淋巴细胞，细胞主要表达表达CD56、CD20、CD2、CD7、CD45str，SSC大，为异常 NK 细胞。EB病毒核酸定量明显升高，染色体核型分析正常，IgH、TCRγ、TCRδ基因重排(-)。患者多处求医，检查资料已经比较全面，但诊断还不够明确。

主治医师:该患者主要以发热、黄疸和肝脾肿大为主要临床表现，骨髓和外周血可见颗粒淋巴细胞，免疫表型为异常NK细胞，染色体核型分析无异常，无IgH基因重排和TCR基因重排。结合临床表现、血象、骨髓细胞形态、免疫表型等综合分析，可以排除慢性NK细胞淋巴细胞增多症、T细胞型大颗粒淋巴细胞增多症、NK/T细胞淋巴瘤、原始NK细胞白血病，应诊断为侵袭性NK细胞白血病(ANKL)。这样，可以基本能解释现在患者的主要临床发现。但是，不能解释两次骨髓活检无异常、血细胞减少、CA19-9升高、EB病毒核酸定量升高，且细胞免疫表型和文献不完全一致。

副主任医师甲:同意诊断为ANKL。ANKL现在还没有统一的诊断标准，一般认为在患者有发热、黄疸，肝脾和淋巴结肿大的基础上，出现不同程度的血细胞一系或多系减少，大颗粒淋巴细胞比例增加，肝功能异常，EB病毒抗体阳性;骨髓涂片或活检可见较多的大颗粒淋巴细胞增加、浸润，细胞免疫表型为异常NK细胞，表达CD56、CD2，并未强调异常NK细胞达到一定比例。此例患者前后两次骨髓活检未见异常，但骨髓流式细胞免疫分型可见异常NK细胞，可能与NK细胞为终末成熟细胞、片状浸润骨髓、活检取材有限造成骨髓病理改变不明显有关，惜未作骨髓病理标本NK细胞组化染色。

副主任医师乙:此例患者血细胞减少可能是复合性的，ANKL多合并反应性嗜血细胞综合征。本例患者出现贫血、白细胞减少，血小板计数为正常低限值，骨髓提示嗜血现象。分析血细胞减少的原因除了骨髓肿瘤细胞浸润导致造血受到抑制外，还有嗜血现象和脾脏肿大导致血细胞破坏增加。CA19-9并非特异性指标，多种情况下可见其升高。文献报告1例台湾老年女性ANKL患者也发现CA19-9升高，推测其原因可能与NK细胞累及胰腺或者腹膜后包块压迫胰腺有关。此例患者没有胰腺受压或浸润的证据，可能与肝功受损重度黄疸有关。

主任医师甲:此例患者异常NK细胞主要表达CD2、CD7、CD20、CD45、CD56，不表达 CD4、CD5、CD8、CD19、CD23、CD34、CD158b、CD158e、cCD3、kappa、lammbda，、TCRrd、TdT，主要是NK细胞异常表达了CD20。文献上报道的ANKL细胞主要表达CD56、CD2，在此基础上不同患者有不同的附加CD分子表达。不同患者的不同CD分子表达提示了肿瘤细胞的异质性。腹股沟肿大淋巴结穿刺活检没有发现肿瘤性改变，免疫组化AB/PAS(-)，病理切片原位杂交EBER阳性，血中EB病毒核酸定量明显升高，提示EB病毒感染在其发病中起一定的作用。

主任医师乙:同意大家的看法。ANKL是一种罕见来源NK细胞的高度侵袭性造血系统恶性肿瘤，报道主要见于亚洲人，1990年由Imamura提出并命名，发病与EB病毒感染密切相关。2001年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类中将其列入成熟T/NK细胞肿瘤，成为一个独立的病种。临床表现以发热为最常见，其次为肝、脾和淋巴结肿大，也可表现黄疸、皮疹、盗汗、消瘦等，诊断时可有不同程度的一系或多系血细胞减少。白细胞分类可见异常大颗粒淋巴细胞增加，此种细胞体积大，胞质丰富，可见数量不等的嗜天青颗粒。骨髓中也可见不同程度大颗粒淋巴细胞比例增加。该病常进展迅速，生存期短，预后恶劣，对常用化疗方案效果差，对hyper-CVAD、左旋门冬酰胺酶为主的联合化疗或者造血干细胞移植可能有较好的治疗效果。

后记:患者出院后继续口服醋酸泼尼松片60 mg/d，无好转，于2011年1月20日死亡。