肥厚型心肌病的致病基因研究进展

李 敏,王齐兵,陈灏珠＊

(1山东省立医院,济南 250021;2复旦大学附属中山医院)

肥厚型心肌病(HCM)是一种原发于心肌的遗传性心脏疾病。1990年确认了家族性肥厚型心肌病(FHCM)的第1个致病基因β-肌球蛋白重链基因(MYH 7)。约有 50%的HCM患者为家族遗传性,携带 HCM相关致病基因[1]; Andersen等[2]报道约1/4的散发HCM患者有基因突变。目前,至少已发现 20种基因的 400余种突变与HCM的发病密切相关。现就 HCM致病基因的研究进展作一综述。

1 MYH 7

MYH-7位于染色体 14q12,全长 23 kb,有 40个外显子,其中38个外显子编码了 1 935个氨基酸,其编码的 β-MHC是一种收缩蛋白质,由球状头部、头杆接合部和长形杆状区组成,头部区含有ATP酶结合位点、actin连接位点,与心肌收缩力量的产生密切相关。已发现MYH-7基因有 194种突变可致HCM,是目前所知HCM致病基因中突变频率最高的基因。在HCM中发现的MYH-7突变多为错义突变,绝大多数位于头部和头杆接合部[3]。

2 肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC 3)

MYBPC3位于染色体11p11.2,编码肌球蛋白结合蛋白C,该蛋白有 10个功能区,包含两个与肌球蛋白结合位点,一个位于羧基末端,另一个位于氨基末端[4]。氨基末端的肌球蛋白结合位点与肌球蛋白的S2相连,通过 Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的磷酸化/去磷酸化作用调节S1的活化状态,参与调节肌肉收缩[4]。目前已发现 MYBPC3至少有159种突变可致HCM,其中约 2/3为无义突变、剪切位点突变、缺失突变、插入突变。MYBPC3突变频率为20%～30%,是目前所知HCM致病基因中突变频率仅次于MYH 7的基因。

3 肌钙蛋白T基因(TNNT2)

TNNT2位于染色体1q32,长约17 kb,由16个外显子组成,编码 288个氨基酸。目前已发现 TNNT2的30种突变可致HCM[5]。TNNT2有2个主要的功能区：N末端,与原肌球蛋白相互作用;C末端部分区域,此处以钙依赖方式与原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白 I结合,并含有 3个磷酸化位点。肌钙蛋白复合物的磷酸可抑制ATP酶的再生利用,进而影响其对心肌动力学的调节作用。目前普遍认为TNNT2突变所致的心肌肥厚的程度相对较轻,但患者猝死的发生率较高。

4 肌钙蛋白I基因(TNNI3)

TNNI3位于染色体19q13.4,由 8个外显子组成,编码210个氨基酸。TNNI3全长可分为 4个功能区：N端的肌钙蛋白C结合区、肌钙蛋白T结合区、抑制区、C端的钙蛋白C结合区。目前已有27种TNNI3突变与HCM的发生有关,另有1种TNNI3基因突变可导致左室壁增厚。Elliott等[6]研究发现,肌钙蛋白I的R 145G和R162E突变导致TNNI3对肌球蛋白ATP酶活性的抑制减弱,心肌纤维的Ca2+敏感性增加,心肌舒张受限。

5 α-原肌球蛋白基因(TPM 1)

TPM 1位于染色体15q22.1,已发现TMP1有 11种突变可致HCM。TPM 1有14个外显子,心肌组织中只含有1a、2b、3、4、5、6b、7、8、9a、9b共 10个外显子。

6 肌动蛋白基因(ACTC)

ACTC位于染色体15q11～q14,编码心肌型actin(肌动蛋白)。actin是肌小节细肌丝的重要组成成分,并且与β-MHC、心肌肌钙蛋白、肌球蛋白轻链以及α-原肌球蛋白等相互作用和联系。目前已发现ACTC的7种突变可致HCM。

7 肌球蛋白轻链1基因(MYL3)

MYL3位于染色体3p21.3～p21.2,编码肌球蛋白必须轻链亚基,含有 7个外显子。目前发现 4个MYL3突变位点可致HCM,分别是Glu56Gly、Glu143Lys、Met149Val、Arg154His。

8 肌球蛋白轻链2基因(MYL2)

MYL2位于染色体 12q23～q24,编码肌球蛋白调节轻链亚基,含有 7个外显子。目前已确定的 MYL2致病突变位点有10个。Szczesna等[7]认为MYL2突变致HCM的发病机制是突变改变了磷酸化位点和Ca2+结合特性。

9 肌钙蛋白C基因(TNNC 1)

TNNC 1位于染色体3p21～p14,编码肌钙蛋白C。肌钙蛋白C与肌钙蛋白T、肌钙蛋白I共同组成肌钙蛋白复合体,在心肌的收缩和舒张过程中起着重要的调节作用。目前,Hoffmann等[8]在1例肥厚型心肌病患者中发现TNNC 1的Leu29Glu突变。

10 α-肌球蛋白重链基因(MYH 6)

MYH 6位于染色体 14q12,编码α-肌球蛋白重链。有学者在1例75岁女性HCM患者中发现了MYH 6的Arg795Gln突变,Carniel等[9]在1例HCM患者中发现了MYH 6的Gln1065His突变。

11 肌连蛋白基因(TTN)

TTN位于染色体 2q31,编码肌连蛋白。肌连蛋白调节心肌的舒张功能和僵硬度,并参与心肌内的信号转导。目前仅发现2种TTN突变致HCM[10]。

12 人类肌肉LIM蛋白基因(CRP 3)

CRP3位于染色体11p15.1,编码人类肌肉 LIM蛋白。目前已发现7种CRP3突变可致HCM。

13 肌球蛋白轻链激酶基因(MYLK2)

MYLK 2位于染色体20q13.31,编码肌球蛋白轻链激酶。MYLK 2含有12个外显子,编码 596个氨基酸。目前已发现2种MYLK2突变致HCM[11]。

14 MYOZ2基因

MYOZ2位于染色体4q26～q27,编码Z盘蛋白Myozenin 2。Osio等[12]在516例HCM先证者中发现了MYOZ2错义突变的Ile246Met。

15 腺苷单磷酸激活的蛋白激酶 γ-2调节亚单位基因(PRKAG 2)

PRKAG2位于染色体7q36.1,编码腺苷单磷酸激活的蛋白激酶γ-2调节亚单位。目前已发现5种PRKAG 2突变可致HCM,部分患者合并WPW综合征。

16 TCAP基因

TCAP编码Titin-cap蛋白,Titin-cap蛋白与titin、MLP组成复合体,作为机械伸展感受器。目前已发现5种TCAP突变可致HCM。

17 FXN基因

FXN编码线粒体蛋白Frataxin。Van Driest等[13]证实,携带FXN的Arg40Cys突变酵母细胞中异常的Frataxin蛋白前体积聚,且对氧化应激的反应更加敏感。

18 肌球蛋白VI基因(MYO 6)

MYO 6位于染色体6q13,编码肌球蛋白VI。Mohiddin等[14]报道了MYO6的His246Arg突变可致HCM。

19 OBSCN基因

OBSCN编码Obscurin,与肌连蛋白相互作用。Arimura等[15]在1例HCM患者中发现OBSCN的Arg4344Gln突变,该突变影响Obscurin与肌连蛋白Z9～Z10区域的结合,可能是该突变致HCM的机理。

20 JPH 2基因

JPH 2位于染色体20q13.12,编码Junctophilin 2,是膜连接蛋白复合体亚基之一。调节 L型钙通道及肌浆网的钙释放通道受体。Landstrom等[16]报道JPH 2的Ser101Arg、Tyr141His及Ser165Phe突变可致HCM。

综上所述,HCM的致病基因比较多,携带相同致病基因的HCM患者的临床表现并不完全相同,同一家庭内部不同HCM患者之间的临床表型也有差异,提示多种因素参与了HCM的发生和发展过程。修饰基因是指除致病基因之外影响遗传性疾病表现型的表达基因。修饰基因 DNA的多态性即患病个体的遗传背景。目前研究认为肾素—血管紧张素转换酶—醛固酮系统(RAAS)基因是HCM患者重要的修饰基因,影响HCM表现型的严重程度。因此,对HCM发病中有关的修饰基因进行研究同等重要。

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