基于乳腺癌分子分型的个体化治疗进展

白 鸽综述 张 莉审校

乳腺癌治疗的成熟模式一直是多学科的综合治疗，即手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗。然而乳腺癌患者之间存在明显的异质性[1]，即使是组织学类型、分期都相同的乳腺癌，使用同一标准化治疗方案，疗效及预后仍存在很大差异，因此对乳腺癌患者进行个体化治疗显得尤为重要。随着分子生物学在乳腺癌领域的应用，针对分子分型特点制定治疗策略，更准确地预测乳腺癌治疗的有效靶点和判断预后已成为今后的发展趋势，我们就建立在分子分型上的乳腺癌治疗进展作一综述。

Perou等[2]用含有8102个人类基因/克隆的互补DNA(cDNA)芯片，以乳腺导管腔上皮细胞(luminal epithelial cell)、基底细胞(basal epithelial cell)以及其他肿瘤细胞系作为对照，对乳腺癌标本进行检测。结果发现，不同肿瘤之间基因表型存在较大差异，但有496个基因在乳腺肿瘤中表达基本一致。ER阳性乳腺癌基因表达谱与乳腺的Luminal上皮细胞相似，称为ER+/Luminal-like型；ER阴性乳腺癌有3种分子亚型：基因表达与乳腺基底细胞相似的称为basal-like型，高表达HER2及其相关基因的称为HER-2(+)型，表达与乳腺纤维腺瘤及正常乳腺组织相似的称为Normal型。ER+/Luminal-like型还可分为A、B 2个亚型。根据这些研究的结果，目前国际上已经形成了1套相对有效的乳腺癌分子分型系统，即根据不同的肿瘤标志物可以把乳腺癌分成Luminal A，Luminal B，HER2+，basal-like，Normal等5个分子亚型[3]。在此基础之上为评估患者的预后及指导治疗决策进一步选择合适的基因组合，建立计算模型，也已成为乳腺癌分子分型研究的重要方向。目前已经形成了21基因，70基因等数种基因表达的组合，对应的试剂盒为Oncotype DX及MammaPrint，在美国及欧洲均已应用于临床，通过检测结果计算复发风险评分(RS)来评价患者复发风险及预测患者对化疗或内分泌治疗的疗效，结果与临床数据高度吻合[4]。

1 激素受体阳性型

1.1 Luminal A 型

Luminal A 型，即ER(+)、PR(+)、Her-2(-)。ER阳性几乎都具有雌激素诱导的增殖效应，属于内分泌治疗的敏感肿瘤。ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状况、是否辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗[5]。 ER(+)时,内分泌治疗有效率为 50% ～ 60%，如果 ER(+)和 PR(+),有效率可高达80%，而同时阴性者有效率低于 10%。

对于ER阳性HER-2阴性的早期乳腺癌术后是否需辅助化疗，St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识和NCCN指南分别做了诠释。2009年St.Gallen专家共识：应根据危险因素(ER、PR、组织学分级、增殖指数、淋巴结转移、脉管瘤栓、肿瘤大小、患者体力状态以及基因表型)来确定治疗方案，以避免过度治疗或治疗不足。对于ER或PR低表达、组织学分级为3级、Ki67增殖指数>30%、转移淋巴结数≥4个、合并脉管瘤栓、原发肿瘤长径>5.0 cm以及基因复发指数评分高的患者，建议行内分泌治疗联合辅助化疗；对于组织学分级为2级、Ki67增殖指数为16%～30%、转移淋巴结数为1～3枚、原发肿瘤长径为2.1～5.0 cm以及基因复发指数评分中等的患者，是否辅助化疗尚无明确的治疗推荐，可由医生或患者决定；对于ER或PR高表达、组织学分级为1级、Ki67增殖指数≤15%、无转移淋巴结、无脉管瘤栓、原发肿瘤长径≤2.0 cm以及基因复发指数评分低的患者，倾向仅行内分泌治疗，无需辅助化疗。2011年NCCN指南对受体阳性HER-2阴性乳腺癌术后辅助治疗的推荐：对于术后无淋巴结转移的患者，如果具有肿瘤长径0.6～1.0 cm、中低分化、浸润性癌或有脉管瘤栓、高组织学分级等不良预后因素，或肿瘤长径>1.0 cm，则考虑检测21[6]基因(2B类证据)，此为(NSABP)B-14试验中选出21个与经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、阳性乳腺癌患者远期复发相关基因。通过对乳腺癌组织进行这21个基因的RNA表达水平检测，进而使用相应的计算公式计算出复发风险评分(Recurrence Score，RS)，再使用RS评分来对患者的预后进行预测。其中“有利”基因(雌激素受体ER组，STM1；BA1)的高表达将导致1个较低的RS评分，而“不利”基因(增殖组、Her-2组、侵袭组和CD68)的高表达将导致1个较高的RS评分。(NSABP)B-20的试验结果表明，RS<18时为低度复发风险，无需辅助化疗;18≤RS<31时为中度复发风险，是否辅助化疗尚未定论，当RS≥31时，为高度复发风险，可在化疗中获益[7]。对于术后淋巴结阳性的患者，则推荐辅助内分泌治疗加辅助化疗(I类证据)。ER阳性HER-2阴性亚群的乳腺癌可以根据基因学和生物学特征选择更具针对性的治疗方案，避免出现过度治疗或治疗不足。

1.2 Luminal B 型

Luminal B 型，即ER(+)、PR(+)、Her-2(+)。ER阳性乳腺癌可以从内分泌治疗中获益，但同时高表达HER-2的患者，由于ER与HER-2通路之间的交互作用，对内分泌治疗的反应差很多。Benz等[8]报道 HER-2(+)的 MCF-7细胞存在雌激素依赖性但对 TAM 耐药，临床上往往表现出对TAM 耐药甚至加速某些癌细胞的转移,其机制可能是直接干扰 TAM 在细胞膜与雌激素受体 ER作用并影响细胞间信号转导通路过程，改变细胞间信号传递。TAM 治疗ER(+)、 HER-2(-)患者的有效率为 48%，治疗ER (+)、HER-2(+)患者的有效率为 20%；而对ER (+)、PR(+)、 HER-2(+)患者，TAM 治疗无意义。由于芳香化酶抑制剂是通过减低雌激素的生成而使之水平绝对性降低，从理论上可以清除由于雌激素或者 TAM 作为激动剂对 ER阳性细胞的作用,效果优于 TAM。Ellis等[9]等一项Ⅲ期临床研究结果表明，采用芳香化酶抑制剂(AI)类药物进行内分泌治疗，Luminal B型乳腺癌的有效率高达88%。上述提示，对绝经后三阳乳腺癌患者应选择芳香化酶抑制剂治疗,绝经前患者应在促性腺激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗。同时必须采用针对HER-2的靶向治疗才能获得比较好的疗效。内分泌治疗联合抗 HER-2单抗可以阻断或者消除 ER和 HER- 2通路之间的交互作用,逆转内分泌耐药性,这一点在MPACT研究[10]得以验证；另一方面，尽管此型乳腺癌对化疗敏感性差，但同时有拓扑异构酶表达者则对蒽环类化疗药物敏感[11]。

2 Her-2过表达型

Her-2过表达型，即ER(-)、PR(-)、Her-2(+)。HER-2高表达，即IHC(+++)或FISH(+)[12],与淋巴结转移、肿瘤分期晚呈正相关，与ER、PR呈负相关，且表达越高，预后越差，对TAM治疗反应率很低，但对赫赛汀(Herceptin)治疗明显。2007年 St Gallen 指南[13]加入了 HER- 2 作为重要的风险评估指标，认为只要是乳腺癌患者的 HER- 2 阳性，即有中度至高度的复发和转移风险。Vogel等[14]通过研究发现 HER-2高表达者应用赫赛汀治疗有效率可分别达35%和34%；而IHC(+ +)以下和 FISH(-) 者有效率则分别为0和7%。

HER-2阳性乳腺癌治疗策略主要为化疗及靶向治疗。目前已经明确，针对HER-2的单克隆抗体赫赛汀可以明显降低此类乳腺癌的复发风险，提高长期生存率[15]。对于HER-2阳性的早期乳腺癌患者术后联合赫赛汀治疗的6项大样本研究，即 HERA、NCCTG、N9831、NSABP B-31、BCIRG006和PACS-04，与Fin-Her研究结果一致,显示 HER-2阳性乳腺癌患者在术后辅助化疗的基础上接受1年赫赛汀治疗，无病生存(DFS)率能显著提高,生存期也有改善趋势。新的小分子靶向治疗药拉帕替尼则同时抑制EGFR和HER-2，能够明显提高晚期HER-2乳腺癌患者的生存率[16]。拉帕替尼(1apatinib)能有效抑制erbB1和erbB2酪氨酸激酶活性，最近发现其对于耐受赫赛汀的患者仍然有效。其原因可能是顶端缺陷的p95HER-2比野生型HER-2具有更加活跃的激酶性质。赫赛汀对p95HER-2无效，而拉帕替尼对p95HER-2依然有效[17]。Konecny等[18]发现拉帕替尼和赫赛汀同时应用具有协同效应，且不存在交叉耐药性。同时Lin等[19]发现拉帕替尼在阻止脑转移方面有一定的作用。

Her-2状态可预测化疗疗效，Pritchard等[20]研究报道关于HER-2阳性患者能更多地从蒽环类治疗中获益。由此可见，对于HER-2阳性的患者，含蒽环类的CEF方案治疗的无病生存相比传统的CMF方案更具优势，而在HER-2阴性的患者中，这两组的无病生存结果差异并无统计学意义。Michael等[21]的一项国际多中心研究表明，HER-2/TOP2A共扩增而非HER-2扩增，是乳腺癌含蒽环类化疗方案疗效的预测因子。约35%的HER-2扩增乳腺癌患者存在拓扑异构酶Ⅱ-a基因(TOP2A)的共扩增，该基因编码的拓扑异构酶是蒽环类药物的作用靶点。CALGB9344[22]结果显示:HER-2高表达患者以紫杉类为基础辅助化疗,在PFS和OS上均有更多受益。

3 三阴乳腺癌

三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，即ER(-)、PR(-)、Her-2(-)。本型乳腺癌5年生存率不到15%，多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，c-kit、p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。肿瘤侵袭性强，易发生局部复发及远处转移[23]，与基底细胞样乳腺癌[24]和BRCA1基因突变相关性乳腺癌有较多相似特征。三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1～3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高[25]，迅速出现远处转移而导致死亡。

“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主。新辅助治疗对于“三阴”乳腺癌治疗的意义重大，pCR(即病理水平的完全缓解)能明显影响到“三阴”乳腺癌的整个预后，如果能达到pCR，则预后较好。Rouzier等[26]的研究表明三阴乳腺癌在接受含紫杉类和蒽环类的新辅助化疗后，可获得较高的病理完全缓解率。第33届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)公布了FinXX研究和NO17629研究的结果，提示卡培他滨联合含蒽环/紫杉标准化疗方案可显著提高TNBC患者的OS。

三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点。

DNA：DNA畸变如BRCA1突变，由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在三阴性乳腺癌中可能更有效[27]。

PARP1：多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)是细胞增殖和DNA修复的关键酶，BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP-1抑制剂敏感[28]。

EGFR：过度表达者(50%～70%)，可考虑使用西妥昔单抗。目前一些国际多中心Ⅱ期临床实验显示对于晚期三阴乳腺癌西妥昔单抗联合含铂类的化疗方案疗效优于单用化疗[29]。

C-kit (CD117):胃肠道间质瘤(GIST)高表达CD117，对伊马替尼(格列卫)疗效肯定。考虑伊马替尼用于三阴乳腺癌中高表达C-kit者可能有效。

Src:酪氨酸激酶过度表达者对dasatinib敏感。达沙替尼是1种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，临床前期试验显示，三阴性乳腺癌可能对达沙替尼治疗敏感。

基于分子分型基础之上的乳腺癌治疗更具针对性，然而我们需要在现有的基础上建立起更深入、更精细的乳腺癌分子分型体系，发现更多的靶点通路，使我们的治疗更加“有的放矢”，真正实现“量体裁衣”式的治疗。

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