脾小B细胞淋巴瘤的临床病理特征、细胞遗传学和分子研究进展

王学文 综述

脾边缘带淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma,SMZL)是由小淋巴细胞组成的脾B细胞新生物，小淋巴细胞环绕和取代脾白髓生发中心，正常的滤泡套区消失，并与包含分散的、转化原始细胞的周围(边缘)带融合。小和较大的细胞两者总是浸润红髓。脾门淋巴结和骨髓(BM)常受累。淋巴瘤细胞即绒毛状淋巴细胞可出现在外周血(PB)中[1]。

边缘带解剖上是冠以淋巴细胞套的独特B细胞区[2]。既往认为该种淋巴瘤病例来源于单核样/边缘带B细胞，包括主要累及结外部位的病例。1992年修正的Kiel分类首次将单核细胞样B细胞淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)归入低度淋巴瘤。

最近世界卫生组织(WHO)分类确定边缘带B细胞淋巴瘤的3种亚型，即脾B细胞边缘带淋巴瘤、结性边缘带淋巴瘤和MALT的结外边缘带B细胞淋巴瘤。此外，还有2个暂定的实体(亚型)：脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤(splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma，SDRPSBCL)和毛细胞白血病变异型(HCLV)[1～3]。这些暂定亚型与SMZL的确切相关仍有待确定，新近Arcaini等[2]认为脾边缘带淋巴瘤或许是多头水蛇(a hydra with many heads)，包含了以上暂定的亚型、脾淋巴瘤/白血病，不能分类的和CD5-阳性脾边缘带淋巴瘤[3]。

1 脾边缘带淋巴瘤

1.1 临床特征

SMZL临床罕见，为淋巴瘤的惰性亚型，占全部淋巴类新生物的<2%[1～5]，但可用以解释大多数不能分类的CD5-慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)病例。循环血液中不同程度地出现绒毛状淋巴细胞，为血循绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes，SLVL)[1]。大多数患者超过50岁，性别发病率相当。临床表现脾大和贫血相关症状，B症状罕见。有时可伴自身免疫性血小板减少。骨髓常受累，外周淋巴结肿大和结外浸润极罕见[1]。1/3的病例可有小量的血清单克隆球蛋白，显著的高黏度和高γ球蛋白血症并不常见[1]。该病常呈惰性过程，中位总生存期>10年，但有较多患者可呈较为侵袭的临床病程[2]。根据3个变量(Hb<12 g/L，乳酸脱氢酶>正常和白蛋白浓度<3.5 g/dL)将患者分成3个预后亚组[6]：低危组(41%)，无上述不利预后因素；中危组(34%)，具有1个不利预后因素；高危组(25%)，具有2或3个不利因素。低、中和高危组5年淋巴瘤生存率分别为88%、73%和50%。其他慢性淋巴样白血病对化疗反应有效，而本病常反应不佳，但对脾切除常有血液学反应，伴长期生存。正如其他惰性B细胞新生物一样该病亦可转化为大B细胞淋巴瘤[6～8]。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)阳性患者对抗病毒治疗((干扰素或和利巴韦林)有效[7,9]。不利的临床预后因子包括肿瘤容量大或不佳的全身状态。临床积分系统已有提议，TP53突变病例可显示侵袭性临床过程。存在7q缺失和未突变的免疫球蛋白重链可变区(immunogloglobulin variable heavy chain region,IGHV)基因的患者伴有不利的转归[10]。

另一要点是SMZL合并HCV感染的意义。SMZL与丙肝相关病毒的相关性在南欧已有报道。在意大利监测到255例SMZL患者血清HCV阳性率为19%(49例)。法国作者[11]报道18例SLVL患者与Ⅱ型冷球蛋白血症和HCV感染相关，有些患者对抗病毒治疗有效。

1.2 脾组织学

在脾白髓内小淋巴瘤(“淋巴细胞样”)细胞的中央带围绕或替代反应性生发中心。该带与具中等大小的(单核细胞样/边缘带样)细胞和分散的较大原始细胞的外周区域相融合。此后，淋巴瘤进入红髓并形成斑驳或微结节浸润，常伸展到窦区。在聚集的淋巴样细胞中可见分散的组织细胞[12]。在某些淋巴瘤结节内仅含有边缘带样细胞。极少数病例淋巴瘤细胞可显示不同程度的浆细胞分化。白髓结节中央可存在浆细胞簇。在与自身免疫病(如自身免疫性溶血性贫血)相关的病例浆细胞分化常较显著。脾门淋巴结可受累，窦呈扩张状态。肝可受累。受累淋巴结在原先存在滤泡的基础上还包含模糊的结性浸润。淋巴瘤细胞主要是小淋巴细胞，类似于脾结节中央所见到的那种细胞，它围绕和(或)取代生发中心。浆细胞分化必需与淋巴浆细胞淋巴瘤相区分。相反，滤泡型的病例应除外滤泡型淋巴瘤(应区分群集的滤泡和新生物性滤泡)[13]。

1.3 骨髓组织学

SMZL BM累及通常呈间质微结节型，有时见小梁旁浸润，亦见独特的窦状隙内浸润类型。Boveri等[4]报道120例边缘带淋巴瘤研究中BM组织学窦状隙内浸润型占SMZL的74%，占结性边缘带淋巴瘤(NMZL)的57%。在SMZL中专一的BM窦状隙浸润并不常见，而在NMZL中一半以上可测得高比例的窦状隙浸润。伴淋巴结病变的SMZL和“真正”的NMZL两者的生物学和临床相关仍然存有争议。窦内淋巴瘤细胞CD20免疫染色较易发现，为有助于识别的征象。

1.4 免疫表型

流式细胞术SMZL表达表面IgM和IgD和表达CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、FMC7+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43-、CD123-、CD103-和annexin A1-。在少数病例亚组DBA44、CD11c、CD23和CD5可呈阳性。Cyclin D1/BCL-1并不表达，而BCL-2蛋白呈强表达[14]。cyclinD1缺如和CD5不常表达，有助于除外套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)和CLL。annexinA1缺如可除外毛细胞白血病，CD10和BCL6缺如有助于排除滤泡型淋巴瘤。根据CLL积分系统，大多数SMZL病例的积分范围为0～2，但CLL未见到此种表型。

1.5 免疫球蛋白基因

SMZL免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因研究证实SMZL患者IGHV组分偏向和突变负荷的异质性。59例中IGHV1、IGHV3和IGHV4基因家族分别占序列的30%、56%和14%。最常见的IGHV基因为IGHV1-2(n=12)，IGHV3-23(n=15)，IGHV3-30(n=7)和IGHV4-34(n=5)。25%的病例IGHV未发生突变[15]。

1.6 细胞遗传学

1.6.1 抗原受体基因 免疫球蛋白重链和轻链基因有重排，将近半数病例有体细胞高突变。突变和未突变的病例均发现VH1-2偏向，提示该种肿瘤来源于高度选择的B细胞群体。其他VH基因偏向亦有报道。亦有报道检测到罕见的克隆内变异，提示突变在进展中。

1.6.2 细胞遗传学异常 40%的SMZL病例有染色体7q31-32等位基因丢失[1]。已有报道位于7q21的CDK6基因失调，见于涉及该区易位的SLVL的几例患者。当BCL2重排和t(14；18)缺如时3体3q和一些其他的细胞遗传学异常亦已有报道。少数SMZL病例报道有CCND1重排、t(11；14)和cyclin D1表达，但这些病例并不排除MCL的可能性。因为SMZL典型病例缺乏cyclin D1表达。T(11；18)易位常见于黏膜相关淋巴组织结外边缘带淋巴瘤(MALT)型，但并非SMZL的特征。与其他的B细胞，特别是小B细胞淋巴瘤相比，SMZL有特异的转录特征。该种特异的分子信号包括涉及AKT1通路信号级联的基因和B细胞受体信号[16]。

SMZL最常见的细胞遗传学异常为7 q缺失和3 q获得(将近1/3的病例)。其他的细胞遗传学异常为+3、+5、+9 q、+18和+20 q[14]。有学者[15]将34例SMZL患者宽基因组阵列高分辨比较基因组杂交。拷贝数改变最常涉及染色体7和17(分别为21%和24%)。IGVH基因未突变状态与(7 q)缺失(del)和(12 q)重复(dup)相关。据SMZL预后积分确定的高危组与del(7 q)和del(17 p)相关。

1.7 SMZL的诊断评估

脾组织学是确诊SMZL的金标准。然并非全部患者需采取脾切除作为诊疗手段，有些病例并不适于手术。联合骨髓组织学发现和典型的临床表现和表型可用于SMZL的临床诊断，因此可避免为了诊断目的作脾切除。鉴别诊断主要与其他小B细胞淋巴瘤/白血病，包括CLL、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤鉴别。BM活检形态学征象不足以区分其他亚型，还需要免疫表型的辅助。

根据SMZL工作会提议的标准，SMZL最低诊断标准[14]为：脾组织学+“慢性淋巴细胞白血病”免疫表型，积分≤2；或典型的血液和BM形态学+免疫表型+CD20阳性细胞窦内浸润(如脾组织学不能得到)。然应该强调存在BM窦内浸润高度提示SMZL，但并非诊断该病，因为类似的BM累及类型也见于其他的低度B细胞淋巴瘤[17]。

2 脾小B细胞淋巴瘤的暂定的亚型

2.1 脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤

SDRPSBCL是1种不常见的淋巴瘤亚型，可见单形性小B细胞新生物细胞弥漫累及脾红髓。占NHL的<1%，占脾切除标本B细胞淋巴瘤约10%[18]。大多数患者超过40岁，并无性别偏向。该新生物亦累及BM窦状隙和PB，常呈绒毛状细胞外观。为确定该实体仍需进行有关它的主要征象和诊断标记的分子研究，应通过相应的研究排除其他脾弥漫生长的任何淋巴瘤/白血病，如CLL、毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和幼淋细胞白血病(PLL)[18]。确诊需要检查脾脏，纯粹的BM窦内累及和PB检出绒毛淋巴细胞起到提示作用。对怀疑的病例需考虑不能分类的脾B细胞淋巴瘤/白血病[18]。

SDRPSBCL与HCLV之间存在着某种程度的重迭。该两种实体的新生物细胞DBA44+，常IgG+、IgD-，并常有染色体改变。大B细胞淋巴瘤的罕见亚型亦累及脾和BM两者的窦状隙。SDRPSBCL的诊断限于小淋巴细胞组成的惰性淋巴瘤。该亚型又称为SMZL-弥漫性变异型，类似HCL的淋巴细胞淋巴瘤、伴绒毛淋巴细胞的脾B细胞淋巴瘤(亦用于SMZL和HCLV)、伴多数嗜碱性绒毛淋巴细胞的脾红髓淋巴瘤[18,19]。

2.1.1 临床特征 SDRPSBCL是白血病性新生物，淋巴细胞增多一般相对低。几乎全部患者常呈巨脾。血小板减少和白细胞减少常见，单核细胞不减少，贫血较罕见。B症状不常见。少数患者有皮肤浸润，初诊时表现皮肤红斑和痒疹。副蛋白血症未见报道。全部病例诊断时临床Ⅳ期，有脾、BM和PB累及。外周淋巴结累及仅罕见报道。该病为惰性而不能治愈的疾病，脾切除后反应良好。

2.1.2 形态学 PB存在类似于SMZL所见的绒毛淋巴细胞。BM窦状隙浸润常见，偶而作为唯一的发现。可伴有间质和结节状浸润。正如在SMZL中淋巴样滤泡未见报道。脾红髓弥漫累及，和存在脾红髓索和窦状隙两者浸润。特征性窦状隙淋巴瘤细胞聚集，偶尔由肿瘤细胞排列成假(伪)窦。与SMZL相反，肿瘤缺乏滤泡替代、双相细胞学或边缘带浸润。新生物浸润由小到中等大小的淋巴细胞单形细胞群体所组成，核圆而规则，小囊状染色质，偶有清晰小的核仁，伴分散核仁的原始细胞。肿瘤细胞有苍白或少量胞质，具浆细胞样特征，但缺乏其他浆细胞样分化的征象，如胞质表达Ig或CD38。耐酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)染色阴性。

2.1.3 免疫表型 特征为CD20+、DBA44+、IgG+、IgD-、Annexin A1-、CD25-、CD5-、CD103-、CD123-、CD11c-、CD10-、CD23-[14]。IgD+病例可以见到类似的征象。亦有报道IgM+IgG±、CD103+和CD11c+的病例，和不常见的CD5和CD123表达[19]。

2.1.4 细胞遗传学 大多数病例隐藏IGHV基因体细胞高突变的相对低负荷。在SMZL患者未见到VH1.2基因偏向。VH3-23和VH4-34过度表达见于HCL[14]。复杂的细胞遗传学改变，包括涉及PAX5和IGH基因的t(9；14)(p13；q32)在该病患者中已发现，但并无7q缺失和t(11；14)。频繁的TP53改变，伴p53表达增加。其他作者报道常无任何细胞遗传学异常和偶见7q缺失的病例[14]。

Traverse-Glehen等[19]最近报道37例该实体的病例，主要为老年男性，表现淋巴细胞中度增多和脾大，无全血细胞减少。12例获脾切片，组织学显示白髓萎缩和充血的红髓内单形性弥漫性淋巴瘤浸润。BM浸润见于间质和窦状隙内。外周血见到特征性嗜碱性绒毛状淋巴细胞。

2.2 毛细胞白血病变异型

HCL-v为罕见的B细胞白血病，包含在B慢性淋巴增殖性疾病，类似于经典的HCL，但显示变异的“细胞血液学的”特征(即白细胞增多、存在单核细胞、显著核仁的细胞、原始或曲核的细胞和(或)缺乏周围粗毛的外形)，变异的免疫表型[缺乏CD25、膜联蛋白(annexin)-A1或TRAP]对常规的HCL治疗耐药(即对克拉屈滨缺乏突出的反应)，又称HCL的幼淋细胞变异型[18]。这些病例不再考虑与HCL有生物学相关。HCL-v病例占HCL的10%，每年发生率将近0.03/100 000[20]。中数年龄显示老年患者罹患，男性稍占优势[21]。HCL-v病例在亚洲已有报道，HCL-v可能比HCL更为常见。

2.2.1 临床特征 典型表现HCL-v的患者征象和症状与脾大(明显)和血细胞减少相关。白细胞增多为恒见的征象，通常白细胞数>10×109/L，平均白细胞数约35×109/L，而半数患者存在血小板减少，贫血约占1/4[21]。无粒、单核细胞减少，单核细胞绝对数典型的在正常范围内，即所谓的无单核细胞减少(monocytopenia)的血细胞减少。累及脾、BM和PB，但肝大和淋巴结肿大相对不常见[21]。罕见累及其他实体组织。中位生存期为9年，42%的患者死因与恶性病变无关[21]。

2.2.2 形态学 循环的HCL-v细胞容易出现在外周血涂片上，循环细胞显示形态学特征为中等大小，介于幼淋细胞和毛细胞之间。虽然亦有几种其他的形态学亚型(原始的、曲核的)的报道[20]，核的特征范围从幼淋细胞突出的中央核仁，浓集的染色质到核型高度不规则，分散的染色质。胞质特征可变，典型的有毛状突起。转化为曲核的大细胞，所谓曲核HCL病例已有报道[21]。不像经典的HCL，HCL-v没有显著的网状纤维增生BM能抽吸得到。HCL-v浸润很不醒目，为了观察浸润的类型和程度常常需要免疫组化染色来加以识别。最近发现独特地专一浸润窦状隙[22]。不像经典的HCL，HCL-v细胞化学染色TRAP为弱阳性到阴性[20,21]。

脾组织学呈红髓累及的类型，类似于HCL和脾弥漫性红髓淋巴瘤，其脾红髓弥漫性累及和扩展，导致白髓滤泡的闭锁或缺如。可见白血病细胞充满扩张的窦状隙和红髓细胞湖。肝累及以门脉区和窦状隙两者浸润为特征。最近的资料提示BM活检几近专一地偏向于窦状隙浸润[21]。将近1/5的HCL-v病例IGHV无体细胞高突变的证据[22]。

2.2.3 免疫表型 呈成熟B细胞的免疫表型，表达B细胞抗原CD11c和CD103，但不像典型的HCL细胞，HCL-v细胞不表达CD25[2]。亦具有HCL的许多免疫表型和免疫组化(IHC)特征。虽然HCL-v细胞缺乏几种关键性的HCL抗原，通常包括CD25、Annexin A1、TRAP-IHC、CD123和HC2[20,21]。HCL-v阳性标志包括DBA44、全B细胞抗原、CD11c、亮的单型表面免疫球蛋白(IgG更多见)、CD103和FMC7[21,23]。

2.2.4 细胞遗传学 无已知特异的细胞遗传学改变。在某些病例证实存在14q32或8q24和TP53缺失的复杂细胞遗传学异常[21]。

2.2.5 预后和预示因素 该病患者呈惰性过程，长期生存。HCL-v患者对IFN-(或嘌呤类似物(去氧助间型霉素和克拉屈滨)缺乏HCL典型反应[20]。最近初步研究提示单克隆抗体治疗(利妥昔和抗CD22免疫毒素)高度有效[20]。此外，脾切除后获得较好的临床反应，血细胞减少消除[20]。

3 脾淋巴瘤/白血病，未能分类的

该类病例的特点为孤立的脾大，无BM、PB或外周淋巴结累及。脾组织学显示微结节型，无边缘带分化。有些不能分类的病例具有潜在的特性，可由其细胞遗传学异常(如BCL3或CDK6易位)来确定[24]。

4 CD5-阳性的脾边缘带淋巴瘤

Baseggio等[25]报道24例CD5阳性，t(11；14)阴性的脾边缘带B细胞淋巴瘤，经血液FCM研究和脾切片免疫组化染色证实。CD5+和CD5-的脾边缘带B细胞淋巴瘤(42例)生物学征象未显示不同。核型改变(如7q缺失，三体3，三体18)和IGHV偏向(即VH1-2)类似。主要差别是诊断时CD5阳性组较高的淋巴细胞数(8.15×109/L比3.90×109/L，P=0.005)和更常见BM弥漫性浸润(34%比8%，P=0.03)。CD5阳性组观察到更多的IGHV突变状态(80%比54.5%，P=0.11)。未发现转归与CD5表达有相关的显著性差异。作者认为CD5阳性SMZL并非偶然的发现，其发生率占SMZL的25%。是不是构成SMZL真实的亚组将需要更多病例的细胞遗传学和分子研究。

边缘带淋巴瘤常用作任何未能分类的脾小B细胞淋巴瘤的废纸篓。对于澄清惰性脾B细胞淋巴瘤的边缘病例，确立新的脾淋巴瘤实体需依赖BM组织学联合流式细胞术，以独特的表型表达和(或)外周血细胞学特征，来建立SMZL可靠和可复制的诊断和遗传学/分子标记[1,2]。

[1]Swerdlow SH，Harris NL，Pileri SA，Thiele J.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.4th Edition.Lyon:IARC，2008:185～193.

[2]Arcaini L，Paulli M.Splenic marginal zone lymphoma:a hydra with many heads?〔J〕.Haematologica，2010，95(4):534.

[3]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.Lyon:IARC Press，2008.

[4]Boveri E，Arcaini L，Merli M，et al.Bone marrow histology in marginal zone B-cell lymphomas:correlation with clinical parameters and flow cytometry in 120 patients〔J〕.Ann Onc，2009，20(1):129.

[5]Kahl B，Yang D.Marginal Zone Lymphomas:Management of Nodal，Splenic，and MALT NHL〔J〕.Hematology，2008，2008(1):359.

[6]Arcaini L，Lazzarino M，Colombo N，et al.Splenic marginal zone lymphoma:a prognostic model for clinical use〔J〕.Blood，2006，107(12):4643.

[7]Arcaini L，Burcheri S，Rossi A，et al.Prevalence of HCV infection in nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT〔J〕.Ann Onc，2007，18(2):346.

[8]Dungarwalla M，Appiah-Cubi S，Kulkarni S，et al.High-grade transformation in splenic marginal zone lymphoma with circulating villous lymphocytes:the site of transformation influences response to therapy and prognosis〔J〕.Br J Haematol，2008，143(1):71.

[9]Grever MR.How I treat hairy cell leukemia〔J〕.Blood，2010，115(1):21.

[10]Traverse-Glehen A，Davi F，Ben Simon E，et al.Analysis of VH genes in marginal zone lymphoma reveals marked heterogeneity between splenic and nodal tumors and suggests the existence of clonal selection〔J〕.Haematologica 2005，90:470.

[11]Saadoun D，Suarez F，Lefrere F，et al.Splenic lymphoma with villous lymphocytes，associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection:a new entity?〔J〕 Blood，2005，105(1):74.

[12]Papadaki T，Stamatopoulos K，Belessi C，et al.Splenic marginal-zone lymphoma:one or more entities? A histologic，immunohistochemical，and molecular study of 42 cases〔J〕.Am J Surg Pathol，2007，31(3):438.

[13]Mollejo M，Rodriguez-Pinilla MS，Montes-Moreno S，et al.Splenic f-ollicular lymphoma:clinicopathologic characteristics of a series of 32 cases〔J〕.Am J Surg Pathol，2009，33(5):730.

[14]Matutes E，Oscier D，Montalban C，et al.Splenic marginal zone lymphoma proposals for a revision of diagnostic，staging and therapeutic criteria〔J〕.Leukemia，2008，22(3):487.

[15]Arcaini L，Zibellini S，Passamonti F，et al.Splenic marginal zone lymphoma:clinical clustering of immunoglobulin heavy chain repertoires〔J〕.Blood Cells Mol Dis，2009，42(3):286.

[16]Thieblemont C，Nasser V，Felman P，et al.Small lymphocytic lymphoma，marginal zone B-cell lymphoma，and mantle cell lymphoma exhibit distinct gene-expression profiles allowing molecular diagnosis〔J〕.Blood，2004，103(7):2727.

[17]Novara F，Arcaini L，Merli M，et al.High-resolution genome-wide array comparative genomic hybridization in splenic marginal zone B-cell lymphoma〔J〕.Hum Pathol，2009，40(11):1628.

[18]Abramson JS，Chatterji M，Rahemtullah A.Case 39-2008:A 51-Year-Old Woman with Splenomegaly and Anemia〔J〕.N Engl J Med，2008，359(25):2707.

[19]Traverse-Glehen A，Baseggio L，Callet-Bauchu E，et al.Splenic red pulp lymphoma with numerous basophilic villous lymphocytes:a distinct clinicopathologic and molecular entity?〔J〕.Blood，2008，111(4):2253.

[20]Robak T.Current treatment options in hairy cell leukemia and hairy cell leukemia variant〔J〕.Cancer Treat Rev，2006，32 (3):365.

[21]Matutes E，Wotherspoon A，Catovsky D，et al.The variant form of hairy-cell leukemia〔J〕.Best Pract Res Clin Haematol，2003，16 (1):41.

[22]Hockley SL，Giannouli S，Morilla A，et al.Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukemia，hairy cell leukemia variant and splenic marginal zone lymphoma，provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns〔J〕.Br J Haematol，2010，148 (4):666.

[23]Matutes E.Immunophenolyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2006，20(5):1051.

[24]Dufresne SD，Felgar RE，Sargent RL，et al.Defining the borders of splenic marginal zone lymphoma:a multiparameter study〔J〕.Hum Pathol，2010，41(4):540.

[25]Baseggio L，Traverse-Glehen A，Petintaud F，et al.CD5 expression identifies a subset of splenic marginal zone lymphomas with higher lymphocytosis:a clinico-pathological，cytogenetic and molecular study of 24 cases〔J〕.Haematologica，2010，95 (4):604.