精确放疗中食管癌肿瘤靶区移动的研究现状

郦守国综述 王捷忠 潘建基审校

放疗的目的是对肿瘤区域给予高剂量照射，但同时要求正常组织和器官的受照射剂量尽量小，在控制肿瘤的同时减少并发症。通过精确定位、精确计划及精确治疗实现的精确放疗可以达到这一目标，因此精确放疗对准确定义靶区边界提出更高的要求，在每一次的放疗中必须尽量减少系统误差和随机误差。近几年三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)和束流调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)在世界范围内逐步推广，两者可以产生高度适形于三维静态靶区形状的高剂量分布。然而放疗过程中由于器官运动可能会使肿瘤脱出计划靶区以及周围正常组织移入计划靶区，影响精确放疗的疗效。

1 食管癌肿瘤靶区(GTV)的确定

精确放疗的高剂量区是高度适形于计划靶区的，因此精确放疗计划中最重要的问题是靶区范围的准确确定。国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and Measurements，ICUR)62号报告中对肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)、临床靶区(clinical target volume，CTV)、内靶区(internal target volume，ITV)和计划靶区(planning target volume，PTV)的概念均有明确的定义。食管癌的GTV 包括食管癌原发灶和阳性淋巴结，我们主要探讨食管癌的移动，所以仅对食管癌原发灶勾画的研究进行讨论。

目前放疗计划系统剂量是基于人体CT扫描的X线密度计算的，因此食管癌精确放疗也是以CT模拟定位为基础。在CT图像上正常食管壁厚度一般≤3 mm，当厚度>5 mm 时则被认为是异常[1，2]，此时应包括在GTV范围内。然而在生理状态下食管腔一般处于闭合状态，CT上测量闭合的食管壁厚度存在一定困难。食管癌患者由于肿瘤造成管腔狭窄，上端食管腔常处于扩张状态，CT上观察食管壁厚度比较容易，但在肿瘤下端的食管腔仍多处于闭合状态，因此在CT上很难界定肿瘤下界的准确位置。为了能够准确勾画食管癌的长度有很多学者在这方面作了研究。王军等[3]研究结果显示食管癌病变长度从小到大依次为镜检长度、实体肿瘤长度、食管造影长度和CT扫描长度，其中镜检长度和造影长度与实体肿瘤长度较为接近，而CT测量食管癌病变长度与实体肿瘤长度差异较大。Konski等[4]评价25例食管癌患者放疗计划中正电子发射体层摄影(positron emission tomography，PET)、CT和内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)3种方法对GTV长度勾画的影响，其中25例全部行PET和CT检查，22例行EUS检查，其GTV长度测量结果为：PET 5.4 cm (95%可信区间，4.4～6.4 cm)，CT 6.77 cm (95%可信区间，5.6～7.9 cm)和EUS 5.1 cm (95%可信区间，4.0～6.1 cm)，结论认为EUS和PET能提供更多信息给放射肿瘤医师来准确识别食管癌的GTV。Yu 等[5]用PET/CT、PET、CT、食管钡透、内窥镜5种检查方法确定的GTV长度与病理检查长度比较，结果发现PET显示肿瘤平均长度与病理显示肿瘤平均长度最接近，CT显示肿瘤平均长度明显长于PET，认为PET是最精确的检查方法。但是如何应用PET/CT融合来勾画靶区仍存在争议。Moureau-Zabotto等[6]对34例食管癌用CT和PET/CT融合测定的GTV体积进行比较，发现PET/CT勾画的GTV中有12例(35%)增大，7例(21%)减小。有4例因为食管癌长度缩短使GTV体积减少25%以上；体积增大25%以上的有2例，1例是PET/CT发现了纵隔淋巴结转移，1例是食管癌长度增长。Gondi等[7]提出用适形指数(conformity index，CI)来评价PET/CT与CT勾画的GTV重合度，即CI=B/(A+C-B)，A代表CT勾画的GTV，C代表PET/CT勾画的GTV，B代表A和C重叠体积。16例食管癌和14例NSCLC患者作为勾画对象。在16例食管癌中CI平均值仅为0.46 (0.13～0.80)，PET扫描使10例食管癌患者的GTV缩小了。从现有的研究来看，食管癌GTV的勾画在定位CT的基础上应该充分参考目前常用的影像学检查手段如内窥镜、食管造影及PET等，但是如何对各种检查结果进行有效和准确地结合还没有统一的认识，需要有更多的研究以及临床结果来验证。

2 食管癌位置移动及对PTV外放的影响研究

PTV的设定应当充分考虑内扩边界(internal margin，IM)和摆位边界(setup margin，SM)。IM指生理运动及CTV大小形状位置的变化，如呼吸、心脏搏动、空腔脏器充盈状况、内脏移动等；SM指患者体位、设备的机械问题、人为因素等造成的偏差。食管位于胸腔内，两侧是肺组织，前面与心脏、气管相邻，受到呼吸运动和心脏搏动的影响，同时食管本身存在一定的蠕动等生理运动，这些因素均会导致食管肿瘤移动。Hashimoto等[8]给13例非食管癌患者在食管内预先植入各段食管的标记，运用实时监测系统对标记点的运动进行观察，得到食管移动的范围在左右、前后和上下方向分别为(3.5±1.8)mm、(4.0±2.6)mm和(8.3±3.8)mm，且进一步研究认为呼吸运动是导致食管移动的主要因素，心脏搏动对食管移动的影响很小。Dieleman等[9]对29例非食管癌患者用四维CT(four-dimensional computed tomography，4D-CT)在正常呼吸状态下分析食管移动，研究结果提示越靠近食管胃连接处的移动度越大。食管上段的移动度在左右和前后方向均为5 mm，食管中段的移动度左右方向为7 mm，前后方向为6 mm，食管下段分别为9 mm和8 mm，但无纵轴方向移动的数据。Edith等[10]对29例非食管癌的胸部肿瘤患者用4D-CT评价正常食管的位置移动。其中有9例分别在呼气末和吸气末进行CT扫描，逐层勾画食管轮廓，然后每间隔2 cm测量食管中心。另外20例在5个解剖段分10个水平测量食管的位置移动。其结论认为上段食管左右移动和前后移动各约5 mm，中段食管左右约7 mm，前后约8 mm，下段食管左右约9 mm，前后约8 mm。以上研究表明正常食管存在着明显的移动，在胸部肿瘤放疗中食管作为危及器官也应当给予一定的外放边界以减少放射损伤。FLorchel等[11]对8例食管癌患者用二维CT扫描评价食管癌的位置移动，分别在呼气末、吸气末和自由呼吸3种状态下进行CT扫描，将呼气末、吸气末的位置与自由呼吸状态下的位置作对比，其结论认为在食管癌的3D-CRT中ITV边界为1 cm时才能覆盖95%的食管癌原发灶。Yamashita 等[12]在12例食管癌患者的食管癌灶附近放置金属标记作为参考点，然后用320排CT扫描研究呼吸导致的食管癌三维方向的运动情况。其结果认为在头尾方向的移动与呼吸曲线呈明显的正相关。在上段、中段和下段食管癌中，在呼气末和吸气末，在头尾方向上平均(最大)移动值为1.1 mm ( 5.5 mm)，3.0 mm (14.5 mm)和5.1 mm (16.3 mm)。在不同方向的平均绝对移动值分别为：左右(1.5±1.6)mm，前后(1.6±1.7)mm，头尾(3.3±3.3)mm 。其结论认为，若要覆盖95%的食管原发肿瘤，对于上段食管癌，各个方向的外放边界为头尾4.3 mm，前后1.5 mm和左右2.0 mm ；对于中段食管癌外放为头尾7.4 mm，前后3.0 mm和左右2.4 mm；对于下段食管癌外放边界边界为头尾13.8 mm，前后6.6 mm和左右6.8 mm 。Zhao等[13]对25例下段食管癌患者用4D-CT进行移动研究,发现影响下段食管癌运动的因素主要是呼吸和心脏运动,而且食管癌的运动是不对称的,各个边界运动幅度并不相同。总体特点是:GTV的顶部比底部运动幅度小,分别是(0.59±0.21)cm 和(0.91 ±0.36)cm。靠近心脏一侧比其他两侧的幅度大，分别是(0.56±0.18)cm(与心脏相邻一侧)和( 0.30±0.10 )cm (右侧)，(0.23±0.08)cm (后侧)。Yaremko等[14]对31例下段食管癌患者用4D-CT评价呼吸运动所致食管癌移动，结果左右、前后和上下方向分别为1.3 mm、2.3 mm和7.1 mm，并发现肿瘤移位与潮气量有关，且位于膈肌下方的肿瘤移动较膈肌上方的大。Patel等[15]用4D-CT评价了呼吸造成食管癌的移动情况。上段食管癌1例，中段食管癌4例，下端食管癌25例，在头尾的纵轴方向、前后方向和左右方向测量呼吸造成的食管癌的移动幅度，结果为食管癌在纵轴、前后和左右方向的移动范围平均值(标准差)分别是：0.80(0.45) cm，0.28(0.20) cm和0.22(0.23) cm，而且下段食管癌较上段和中段食管癌有更为明显的纵轴和前后方向运动。其结论认为，考虑到呼吸造成的食管癌移动，放疗时在纵轴方向放1.5 cm，前后方向放0.75 cm，左右方向放0.75 cm才能覆盖95%的食管癌。Chen等[16]对10例接受螺旋断层放射治疗的食管癌患者在治疗前扫描以评价不同方向摆位变化，发现食管癌在前后、左右、头脚方向的误差分别为(0.7±2.0)mm、(0.4±5.6)mm、(-1.6±6.7)mm，最大分别达到26.3 mm、24.5 mm、18.9 mm，仰俯、滚转、偏转角度分别为(-0.2±0.8)度、(0.4±1.0)度、(-0.7±1.7)度。Randi等[17]对8例食管癌患者用在线CT扫描分析食管运动情况，以气管隆突为界分为上部和下部，用骨性标记做图像融合，研究定位断层图像和治疗前断层图像的食管位置差异，以及治疗前和治疗后食管位置差异，结果发现食管更倾向于向左和向后运动，在气管隆突以上左右方向运动最大，因此认为在3D-CRT计划或IMRT计划中向左12 mm，向右8 mm，向后10 mm和向前9 mm的外放边界作为ITV是需要的。以上研究表明食管癌放疗中肿瘤的移动是不可忽视的，其中呼吸运动对食管癌靶区移动的影响最为明显，而且处于不同位置的食管癌灶运动方式和幅度亦不相同。因此，对于食管这种长跨度的肌性管状器官，应该研究各个不同位置的具体运动情况，指导ITV的界定，实现既保证靶区准确又尽量减少外扩，以保护正常组织的精确放疗。

3 食管癌移动对精确放疗的影响

许多临床研究也证实了食管癌在各个方向上存在着不同幅度的移动，其中呼吸运动是导致食管癌移动的主要因素。在自由呼吸状态下放疗如果忽略呼吸造成的靶区和器官运动，必然会造成部分或者全部目标靶区在某一时刻位于射野之外而周围正常组织和器官进入射野内。尤其是调强适形放疗时，肿瘤移位必然破坏了原来计划中高度适合于三维静态靶区形状的高剂量分布，导致目标肿瘤靶区实际的照射剂量与计划的剂量不符而影响疗效，而正常组织进入射野中的高剂量区域受到较高剂量照射势必引发并发症[18]。在胸腹部肿瘤的放疗临床中，为了保证放疗过程中靶区(GTV、CTV)能始终处于计划靶区内临床上经常采取放大计划靶区(PTV)的办法[19，20]，靶区的扩大必然使更多的正常组织进入射野，这与精确放疗的初衷相矛盾。因此研究肿瘤运动规律、减小计划靶区从而实现精确放疗成为目前放疗研究的热点之一。

综上所述，放射治疗是食管癌的重要治疗手段，三维适形放疗和适形调强放疗因其高疗效、低毒性已经广泛用于前列腺癌、头颈部肿瘤和肺癌等恶性肿瘤的放疗，在食管癌放疗中也被越来越广泛地应用。然而，国内外对食管癌的放射治疗规范均未涉及食管癌运动的问题。从目前的研究文献可以明确食管癌存在位置移动，在精确放疗中如果不考虑靶区的移动必然会导致靶区漏照，从而影响疗效。因此需要更多的病例研究获得准确的食管癌移动数据，来指导设计食管癌的内靶区范围，从而既保证肿瘤靶区不被漏照又尽量保护周围正常组织。在器官运动及摆位误差等因素存在的情况下为了保证靶区受照的范围和剂量准确而开发了图像引导放射治疗(image-guided radiotherapy，IGRT)技术，通过运用先进的图像技术更好地限定肿瘤靶区，在减少并最终消除放疗的不确定因素中起到重要作用[21]。但是目前尚无食管癌应用IGRT技术的报道，如何将这一先进技术引入到食管癌放疗中需要进一步研究。

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