肥胖诱导的胰岛素抵抗中视黄醇结合蛋白4的中西医研究进展

张洪艳 孙永宁

(上海交通大学医学院2009级硕士研究生，上海 200233)

肥胖诱导的胰岛素抵抗中视黄醇结合蛋白4的中西医研究进展

张洪艳 孙永宁△

(上海交通大学医学院2009级硕士研究生，上海 200233)

肥胖症;胰岛素抗药性;视黄醇结合蛋白质类;综述

肥胖以脂肪组织的过量积累为特征，发生率逐年上升，肥胖和肥胖相关的代谢紊乱严重影响人类健康，世界卫生组织(WHO)指出全球有大约1亿人口超体质量，3 000万人口临床诊断为肥胖［1］。肥胖与2型糖尿病和代谢综合征在内的多种疾病有相关性，胰岛素抵抗是这些疾病的共同病理基础，因此对于肥胖中胰岛素抵抗发生机制的研究成为重点。肥胖是脂肪组织的过度积累，而脂肪组织作为一种内分泌器官分泌多种脂肪细胞因子，因此脂肪细胞因子在肥胖者胰岛素抵抗形成中的作用受到广泛关注。视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)是近年来发现的一种新型脂肪细胞因子，参与体内胰岛素抵抗的形成过程，可能是联系肥胖和胰岛素抵抗的中间介质。现将肥胖诱导的胰岛素抵抗中RBP4的中西医研究综述如下。

1 RBP4简介

RBP4是新近发现的脂肪细胞因子之一，由位于染色体10q23-q24的RBP4基因编码，由181个氨基酸组成，分子量21 kd，是循环中视黄醇(维生素A)的主要转运蛋白［2］。RBP4主要由肝脏分泌，脂肪组织是其第2个重要来源，骨骼肌和肾脏也少量合成和分泌。RBP4在血中与甲状腺素转运蛋白(TTR)结合形成大分子复合物发挥生物效应，其主要作用是与视黄醇结合，防止视黄醇由肾脏排出［3］。目前越来越多的研究发现RBP4参与了肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展［4］。

2 RBP4与肥胖者胰岛素抵抗的发生有相关性

肥胖者中RBP4水平升高，RBP4可能是联系肥胖和胰岛素抵抗的中间因子。肥胖者血清RBP4水平升高，当体质量下降到一定程度时，RBP4水平也随之下降，在肥胖者中血清RBP4水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)有相关性。Dominik GH等［5］的对病态肥胖人群进行的实验研究显示，肥胖者体内RBP4水平升高，当肥胖程度下降5%时，脂肪细胞RBP4 mRNA的表达下降，但血清水平未发生改变，但当肥胖程度下降到13%时，血清 RBP4水平下降。Elizabeth G等［6］的一项回顾性队列研究结果表明血清RBP4水平的增加与胰岛素抵抗的加重相关。RBP4水平的下降可能对胰岛素抵抗的改善有一定作用。但下降的程度与肥胖下降程度是否有关尚缺乏报道。

胰岛素抵抗小鼠和肥胖人群体内RBP4水平均升高，使用胰岛素增敏剂罗格列酮治疗后，RBP4水平降至正常，说明 RBP4和胰岛素敏感性有关［7］。肥胖合并2型糖尿病的患者罗格列酮治疗6个月后，血清RBP4水平下降，胰岛素敏感性增强，内脏脂肪减少，外周脂肪增加。并且血清RBP4水平与代表全身胰岛素抵抗状态的葡萄糖利用率(glucose disposal rate，GDR)有明显的相关性［8］。可见RBP4可能是联系肥胖和胰岛素抵抗的中间因子。

肥胖是脂肪组织的过度积累，包括周围性肥胖和中心性肥胖，周围性肥胖是指脂肪组织在皮下过度积累，中心性肥胖又称腹型肥胖，是脂肪组织在网膜、腹腔脏器及脏器之间积累。某些研究表明，血清RBP4的水平与身高、体质量指数(BMI)无相关性，但与腰围及腰臀比有相关性［8-10］。即血清RBP4的水平与内脏脂肪组织的积累有关，与外周脂肪组织积累无明显相关性，而内脏脂肪积累与胰岛素抵抗的发生关系最为密切。因此，RBP4可能参与肥胖者胰岛素抵抗的发生过程。Haiya W 等［11］的研究表明，降低血清RBP4水平的药物非诺贝特能够改善胰岛素抵抗，其机制可能是降低脂肪组织尤其是内脏脂肪组织的RBP4 mRNA的表达，对肝脏自身RBP4 mRNA的影响较小，并认为内脏脂肪组织RBP4 mRNA的表达可能对血清RBP4的影响较大，所以脂肪组织中RBP4的表达参与了肥胖尤其是内脏肥胖者胰岛素抵抗的形成过程。但也有实验得出相反的结论，认为中心性肥胖者血清RBP4水平降低或者无改变，Janke J等［12］通过临床实验指出在肥胖女性中内脏脂肪组织RBP4 mRNA的表达下调，血清RBP4水平在正常、超体质量和肥胖者中无差异。Alberto OC等［13］对墨西哥人的临床观察认为血浆RBP4水平与胰岛素抵抗无相关性。出现这种差异的原因可能是入选人群的差异，包括种族、性别、入选标准、肥胖的程度及测定方法不同。Graham TE 等［14］提出测定 RBP4应统一标准，使用Western-blotting的方法，但是该方法不适用于大规模临床研究。

总之，血清RBP4的水平或者脂肪组织RBP4 mRNA的表达可能与肥胖者胰岛素抵抗有一定相关性，由于目前认为对RBP4的研究在啮齿类动物和人体内可能存在差异，尤其在对人体的试验研究中存在分歧，对RBP4与肥胖者胰岛素抵抗的关系还需进行大量的实验和临床研究。

3 RBP4参与肥胖者的胰岛素抵抗的形成过程的可能机制

目前对RBP4参与胰岛素抵抗的机制尚无统一认识，但是研究证明，RBP4的表达与胰岛素依赖性的葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的水平负相关，机体可能是通过RBP4和GULT4将肥胖和胰岛素抵抗联系起来。临床试验肥胖女性脂肪组织的GLUT4 mRNA显著下降，GLUT4 mRNA的表达与脂肪细胞RBP4的表达显著相关［12］。目前认为肥胖者发生胰岛素抵抗的可能机制如下:在肥胖者的脂肪组织中［2］，脂肪细胞的数量和体积增加，炎性细胞浸润，GLUT4受损，脂肪细胞RBP4 mRNA的表达上调，RBP4分泌增加，葡萄糖转运受限制，从而使细胞对葡萄糖的摄入下降，葡萄糖利用受阻，血糖水平升高，为维持正常血糖水平，机体代偿性分泌大量胰岛素，最终导致胰岛素抵抗的发生。Aiwei YB等［15］的试验研究显示，RBP4的表达与脂肪组织炎性细胞的浸润有明显的相关性。脂肪组织炎性细胞浸润，也可能直接导致RBP4的表达增加，使GLUT4受损，影响葡萄糖的转运，导致胰岛素抵抗的发生。但目前对于GLUT4表达和RBP4 mRNA表达之间影响的机制尚不明确。

在肝脏中GLUT4 mRNA表达没有变化，RBP4通过直接刺激磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表达，抑制肝糖原的生成，刺激肝脏糖异生过程，使血糖增加从而使胰岛素代偿性的分泌增加最终发生胰岛素抵抗［2］。

在骨骼肌中，RBP4是通过影响PI3K途径中酶的活性和抑制胰岛素受体底物(insulin receptor substrate-1，IRS1)磷酸化的过程降低胰岛素的敏感性［10］。Yang Q 等［7］动物实验发现正常大鼠体内注入胰岛素发现骨骼肌PI3K途径活性增强，胰岛素作用增强，使血糖降至正常。但在过量表达RBP4的大鼠体内注入胰岛素，PI3K途径活性降低30%，胰岛素的作用减弱，出现胰岛素抵抗。敲除大鼠脂肪细胞的RBP4基因，该途径活性增加80%，胰岛素敏感性增加。同样，在野生鼠体内注入RBP4，21 d后发现胰岛素与胰岛素受体结合其底物(IRS1)的酪氨酸磷酸化下降24%，胰岛素的作用减弱，出现胰岛素抵抗。此外，Irina K等［9］的研究显示，血清RBP4水平升高与胰岛素敏感性下降相关，但是其机制可能是血清RBP4参与了骨骼肌中葡萄糖的非氧化代谢过程，即参与了肌糖原的合成和释放，RBP4下降则肌糖原的合成减少，葡萄糖利用率降低，血糖升高，最终导致胰岛素抵抗的发生。

机体在食物匮乏饥饿状态下，脂肪组织的GLUT4 mRNA水平下降10倍，限制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，以保证重要器官的能量供应，同样，在肥胖者出现胰岛素抵抗后，胰岛素效应减弱，机体将该状态等同于饥饿状态使RBP4的分泌增加，GLUT4的表达下降，限制周围组织对葡萄糖的摄取和利用，血糖升高，胰岛素分泌进一步增加，使胰岛素抵抗程度加重［2］。

总之，RBP4参与了胰岛素抵抗的发生过程，在脂肪组织中，主要是通过影响GLUT4的表达从而影响葡萄糖的转运过程;在肝脏中直接通过PEPCK途径对肝脏糖代谢产生影响;在骨骼肌中通过对PI3K途径中酶活性和胰岛素受体底物的影响，抑制胰岛素信号的表达，使机体产生胰岛素抵抗。可见在胰岛素抵抗尤其是肥胖者胰岛素抵抗的发生过程中，RBP4起重要作用。对于其作用机制的研究目前尚存在争议，需要大量的实验证实。

4 中医药对肥胖者胰岛素抵抗中RBP4的研究现状

中医对肥胖诱导的胰岛素抵抗研究起步较晚，认为肥胖属于痰湿、浊脂范畴，源头病因为膏、浊，由膏、浊化生痰、瘀及毒，考虑可能由于膏、浊、痰、瘀及毒导致胰岛素抵抗，降低周围组织胰岛素的敏感性，损害胰岛细胞功能［16］。李敏等［17］将腹型肥胖分为虚、实2种证型，并指出两者肥胖出现胰岛素抵抗的程度不同，虚性腹型肥胖胰岛素抵抗更明显。张杏艳等［18］通过临床试验指出脐周八穴为主的穴位埋线是比较理想的治疗脾虚型肥胖症胰岛素抵抗的方法。胡梅芳［19］指出用七味白术散合补阳还五汤加减能够显著改善肥胖2型糖尿病的胰岛素抵抗状态。基于RBP4水平与胰岛素抵抗的相关性，张明军等［20］运用高脂、高糖诱导的肥胖2型糖尿病模型进行药物和运动干预，发现葛根素可以使小鼠附睾脂肪组织RBP4蛋白的表达下调，增加胰岛素敏感性。并发现RBP4蛋白表达与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的正相关。

虽然目前中医对肥胖者胰岛素抵抗的研究日趋活跃，但对于RBP4在肥胖诱导的胰岛素抵抗中作用的研究很少涉及。中医药整体观念和辨证论治在肥胖诱导的胰岛素抵抗干预中有独特的优势，但目前中医学对肥胖中胰岛素抵抗的机制研究较少，缺乏对新脂肪因子RBP4的研究和探讨。

5 结语

肥胖尤其是腹型肥胖是包括糖尿病和代谢综合征等多种代谢性疾病的危险因素，与胰岛素抵抗的发生关系密切。脂肪组织作为内分泌器官分泌多种脂肪细胞因子，RBP4作为新近发现的脂肪细胞因子之一，与胰岛素抵抗的形成密切相关，是联系肥胖和胰岛素抵抗的中间因子。降低血清RBP4的方法可能均能改善胰岛素抵抗，从而防止多种代谢疾病的发生。有学者指出RBP4在血糖出现异常之前就已经升高，与其它脂肪细胞因子或炎症因子相比，RBP4能更精确地反映胰岛素敏感性的变化［4］。因此，对于RBP4的研究能够为中西医临床治疗包括肥胖、2型糖尿病和代谢综合征在内的多种疾病开辟了新的治疗途径和方法，为新药的研发提供了新思路。

但目前在关于RBP4的研究中存在诸多问题:RBP4在循环中浓度的调节及与其他脂肪细胞因子之间的关系不明确;对RBP4在肥胖诱发的胰岛素抵抗中作用的机制尚存在争议;甚至对RBP4与肥胖诱发的胰岛素抵抗的相关性的研究也存在分歧;中医药对肥胖者胰岛素抵抗中RBP4的研究鲜有涉及，目前尚未有关于传统中药和中医各种治则对体内RBP4影响的报道。但不能忽视RBP4在肥胖诱发的胰岛素抵抗中的作用，关于RBP4的体内和体外研究可能为肥胖者胰岛素抵抗的改善寻找到新方法。

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R-05;R341.3;R458.5;R587;R915;R977.6

A

1002-2619(2011)11-1742-03

△通讯作者:上海交通大学附属第六人民医院科教科，上海 200233

张洪艳(1984—)，女，硕士研究生在读。研究方向:内分泌疾病的基础与临床研究。

2011-05-16)