晚期结直肠癌的内科治疗

李毅俊，孙伟芬

(福建省泉州市中医院肿瘤科，福建 泉州 362000)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，它的发生是一个多因素、多步骤的过程，是由很多因素相互作用的结果，是人类主要的恶性肿瘤之一。在我国其发病率已排到第3位，致死率排第5位，在恶性肿瘤中死亡率已上升到第2位，且随着生活水平的不断提高而不断增加［1］。如果患者能早期诊断，癌细胞仅仅侵犯到粘膜层，这种早期结直肠癌的5年生存率高达90%，如果有相邻组织和淋巴结转移，其5年生存率可降到67%，如果肿瘤有远处器官转移，这种晚期结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者的5年生存率仅为8%［2］。

1 mCRC标准化治疗方案

以前，mCRC有效治疗药物仅限于5－氟尿嘧啶(5－FU)，后来研究表明5－FU联合甲酰四氢叶酸钙(LV)也取得了较好的治疗效果，中位生存期为10－12个月。还有2种化疗药(伊立替康、奥沙利铂)在治疗mCRC中也取得了理想的结果。伊立替康可单独应用于5－FU耐药的mCRC，而且伊立替康联合5－FU较单独应用5－FU效果要好，其中药物应答率(RR)分别为34.8%和21.9%(P＜0.005)，中位生存期(OS)分别为17.4 个月和14.1 个月(P=0.03)［3］。

奥沙利铂无论是单用或与5FU/LV(5－FU联合甲酰四氢叶酸钙)联用都显示了很好的疗效，且奥沙利铂、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙方案(FOLFOX4)优于5FU/LV，其中 RR 值分别为 50.7% 和 22.3%(P＜0.001)，但是两者中位生存期(OS)分别为16.2个月和14.7个月(P=0.12)，在统计学上两者之间没有差别，这可能是因为大部分的患者把奥沙利铂作为2线化疗药物。Cunningham等人一项研究mCRC治疗方案的随机对照试验也表明，FOLFOX4与5FU/LV相比能显著提高 RR 值(54.1%和 29.8%，P＜0.0001)，然而 OS值分别为 27.3%和 24.8%，无统计学差异［4］。Koopman M等人对820名mCRC患者随机分为2组，A组首先给予卡培他滨，把伊立替康作为2线用药，B组给予卡培他滨联合伊立替康化疗，或卡培他滨联合奥沙利铂，B组较A组RR值显著提高(41%和20%，P=0.0001)，但是 OS 值(17.4 个月和16.3 个月，P=0.328)没有显著差异［5］。Goldberg RM等人的研究表明，FOLFOX4在治疗mCRC的效果明显好于伊立替康联合5FU/LV，同时也优于伊立替康联合奥沙利铂，他们的中位生存时间分别是19.5个月、15.0个月和17.4个月［6］。然而Colucci G等人比较伊立替康联用5FU/LV与奥沙利铂联用5FU/LV治疗mCRC，结果显示两方案在RR值和OS值都没有统计学差异，即两者疗效是相同的［7］。

2 mCRC的靶向治疗药物

2.1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂:EGFR是一种跨膜蛋白受体，在与配体结合后，能将细胞外的信号传递细胞内，从而激活细胞内的某种蛋白激酶引起自身磷酸化，这种磷酸化可能导致肿瘤细胞的复制、封闭凋亡系统、加快肿瘤细胞侵润和转移。

西妥昔单抗和帕尼单抗是直接作用在EGFR的单克隆抗体，它单用或联合伊立替康应用都取得了很好的疗效。对免疫组化证实EGFR表达阳性的mCRC患者，西妥昔单抗、氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合用药的效果显著优于不加用西妥昔单抗治疗的患者。其中 RR 值分别为 46.9%和 38.7%(P=0.0038)，无进展生存期(PFS)分别为8.9个月和8.0个月(P=0.0479)［8］。然而，Van Cutsem E等人对540名患者研究后表明，西妥昔单抗、氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合用药的效果不仅仅取决于肿瘤细胞EGFR是否表达，还与K－RAS基因有关，联合用药对K－RAS突变效果好，而对野生型K－RAS的患者是无明显好处的。Bokemeyer C等人对338名mCRC患者进行随机分组研究后也表明，对EGFR表达阳性的患者给予西妥昔单抗、氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合用药的效果显著优于其他方案［9］。

综上所述，使用EGFR抑制剂治疗mCRC患者效果明显优于没有联合EGFR抑制剂的患者，但应限用于野生型K－RAS的患者。

2.2 血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂:研究表明，VEGF控制肿瘤血管生长中发挥着关键的作用，VEGF抑制剂能增强放疗效果、增加药物的敏感性等，是治疗MCRC的新的关键靶点。

贝伐珠单抗是人工合成的VEGF抑制剂，2004年就被美国及欧州确定为治疗MCRC一线用药。Kabbinavar F等人一项随机对照临床研究表明，贝伐珠单抗联合5FU/LV较单用5FU/LV效果好，其中RR值分别为40%和17%，PFS值分别为9个月和5.2个月，OS值分别为 21.5 个月和 13.8 个月［10］。Kabbinavar FF等人一项Ⅱ期临床试验也得出贝伐珠单抗联合5FU/LV效果优于单用5FU/LV，能明显延长mCRC患者生存期及改善生活质量。Sobrero A等人对209名mCRC患者给予贝伐珠单抗联合FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合用药)方案治疗，和单用FOLFIRI方案比较没有发现显著的毒性反应，在完成实验的患者中，有8名患者肿瘤细胞的到控制，评价为完全缓解，有111名患者评价为部分缓解，疗效好于不加用贝伐珠单抗治疗的患者［11］。

近年来，K－RAS基因在靶向药物联合化疗药治疗中的作用越来越引起人们的关注。Grothey A等人研究后表明，贝伐单抗仅对K－RAS基因突变的mCRC患者能明显延长PFS和OS，改善患者生活质量，对野生型K－RAS基因的患者效果不明显。

2.3 联合EGFR和VEGF抑制剂:EGFR和VEGF抑制剂两者单独应用时都得到了理想的结果，如果将两者联合应用将会是什么结果呢?最近，Tol J等人就将EGFR和VEGF抑制剂联合用于治疗mCRC，却得到了意外的结果。他们将755名患者随机分为2组，A组联合应用西妥昔单抗、卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗，B组联用卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗，联用两者生物制剂的A组较B组疗效差，其中PFS值分别为9.4个月和10.7个月，且A组的不良反应多，且生活质量明显差于B组。Hecht JR等人一项Ⅲ期临床试验表明，帕尼单抗联合贝伐单抗、伊立替康、奥沙利铂效果差于贝伐单抗、伊立替康、奥沙利铂治疗mCRC，其中PFS值分别为10个月和11.4个月［12］。总之，前面的试验证明两种靶向药物联合治疗MCRC效果差于单用其中一种药，具体机制还不是很清楚，需要以后更多的研究去验证。

3 讨论

在过去几十年里，mCRC患者的治疗方案已经发生了很大的改变，从单一的化疗到联合化疗再到联合靶向药物治疗，患者的生存时间和生活质量都等得到明显延长和改善。但是患者的花费和毒性反应也随着增加，这就给我们广大医务工作者提出了一个难题，既要发展个性化治疗，又要尽量减少患者的花费，减轻患者生理和心理负担。虽然目前还没有一个统一的治疗mRCR方案，但是目前相关治疗药物在飞速发展，这就都有待于要我们以后去研究、去探索最优的方案。

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