癫痫患者的自杀风险及其危险因素

廖金池王薇薇吴逊

·综 述·

癫痫患者的自杀风险及其危险因素

廖金池*王薇薇*吴逊*

癫痫 自杀 危险因素

癫痫是神经科常见的疾病，在过去的数十年中，新型抗癫痫药物的出现以及外科手术的进步使癫痫发作的控制水平得到了很大的提高。近年来，国外学者对癫痫与自杀之间的关系进行了较深入的探讨。本文将对癫痫患者的自杀风险及危险因素作一简要综述。

1 癫痫患者的自杀风险

国外学者［1］认为，最早关注癫痫患者自杀问题的是Prudhomme，他于1941年报告了75，000名因为癫痫而住院的患者，其中有67人最终发生了自杀，虽然未能明确所有的自杀都与癫痫有关，但癫痫患者自杀风险增高的观点得到了越来越多研究的支持［2－4］。虽然不同的研究因研究主体、时间、地域、疾病本身的差异而结果存在差异，但普遍的观点认为：癫痫患者的自杀风险为普通人群的3～5倍。2009年Bell等［5］对74个研究进行荟萃分析显示：在396，865个随访人年中，190个患者因自杀死亡，人口匹配的预期自杀人数为58.7，标准化死亡率为3.25。

2 癫痫患者自杀的危险因素

既往的研究表明，癫痫患者的自杀与以下因素有一定关系：

2.1 年龄 癫痫的发病年龄与自杀风险有一定的相关性，

癫痫发病年龄小是自杀的危险因素之一［6－7］。发病年龄早的癫痫患者抑郁、耻辱感和婚姻问题更突出。Nilsson等［6］回顾了49例有自杀行为或自杀倾向的癫痫患者及171例对照患者，以发病年龄大于30岁的患者作为参考，18～29岁发病的患者，自杀的相对危险度（RR）为2.8，10～17岁发病的为19.6，0～9岁发病的为12.0，后两个年龄组合并后为16.0，这意味着青春期或青春前期起病发生自杀的危险度最大。作者认为，青春期是生理和社会心理成熟的特殊时期，该时期出现癫痫发作比长时间的癫痫发作对患者自杀行为的影响显得更为重要。

2.2 病程 一种观点认为：在整个癫痫病程中，疾病的早期是自杀的高危阶段。Christensen等人［8］的病例对照研究发现：癫痫患者自杀的最高危时期为疾病确诊后的半年内，随着病程的迁延，患者自杀的风险趋于下降。

另外一种观点认为：癫痫患者的自杀往往在癫痫发作得到完全控制之后的短期内发生。Blumer等［1］于 1987至1999年间观察了10，739名癫痫患者，其中5名患者发生了自杀，均发生于癫痫完全控制之后的短期内。他们都有长期癫痫病史及躁狂症，都进行了手术治疗，自杀发生于躁狂发作中或躁狂发作后的抑郁状态下。有人认为：这可能与所谓的“被迫正常化”有关，它指的是长期难治性癫痫在控制发作后由于回归常态、角色改变而出现的抑郁或精神性疾病发作［7，9］。

2.3 癫痫发作类型 虽然Nilsson等［6］认为患者的自杀风险与癫痫发作类型、脑电图上放电部位等无关，但较普遍的观点是：复杂部分性发作，尤其是颞叶癫痫的患者自杀率更高［2，8］；Bell等［5］的荟萃分析发现：颞叶癫痫患者自杀的标准化死亡率为6.57，高于相应总体水平。

2.4 精神性疾病及精神疾病家族史 癫痫患者的精神性疾病史在自杀中具有重要的作用［4，6，8］。Christensen等［8］关于癫痫患者自杀危险因素的病例对照研究中纳入了21，169名自杀患者和423，128名对照者，以精神性疾病或癫痫病史作为危险因素，结果显示：无精神性疾病而有癫痫的患者，其自杀相对危险度（RR）为1.99，有精神性疾病但没有癫痫的患者RR值为 12.5，有精神性疾病的癫痫的患者 RR值为 13.7，其中最高危的因素是癫痫合并精神性疾病。Nilsson等［6］关于癫痫患者自杀危险因素的病例对照研究显示：合并精神性疾病的癫痫患者与无合并精神性疾病的患者相比较的自杀相对危险度（RR）为9.0。在这些精神性疾病中，自杀企图更是发生自杀的强有力预警信号，Bell等［5］在荟萃分析中发现：有自杀企图的患者最终发生自杀的风险可以达到普通人群的38.4倍。精神疾病家族史亦是癫痫患者自杀的危险因素之一，Hesdorffer等［10］认为：在有关抗癫痫药物与自杀风险的研究中，精神疾病的家族史往往是导致自杀危险度偏高的一个重要因素。

2.5 合并认知障碍 有研究认为，认知功能障碍是癫痫患者发生自杀的危险因素［4］。但加利福尼亚的一项研究［11］提示：有智能障碍的癫痫患者，自杀标准化死亡率为0.3；而在有智能障碍但没有癫痫的患者，自杀标准化死亡率为0.2，均比普通人群低，这与既往的报道相矛盾，这种差异的原因可能在于研究对象存在差异。

2.6 抗癫痫药物治疗 抗癫痫药物是否增加癫痫患者自杀的风险是一个有争议性的问题。2008年美国FDA公布了一个抗癫痫药物与自杀倾向之间的荟萃分析［10］：基于抗癫痫药物的199项临床药物不良反应监测资料，他们对11种抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯、唑尼沙胺）进行了荟萃分析，结果显示：药物治疗组的患者中有0.43%产生过自杀意念或自杀企图，而安慰剂组仅为0.22%；药物治疗组的患者中有4例发生自杀，而安慰剂组无一例自杀，药物组相对安慰剂组总的自杀风险OR值为1.80。单药统计分析发现丙戊酸和卡马西平的自杀率显示出下降趋势，但未见统计学差异。基于以上的统计学结果，FDA认为与安慰剂相比，抗癫痫药物可以增加自杀风险。但该荟萃分析存在一些方法学上的问题，比如采用药物不良反应资料作为研究资料导致报道偏倚，未对既往的精神疾病病史、家族史等危险因素进行调整等［10］，因而可靠性受到质疑。近年来，一些研究对抗癫痫药引起自杀风险增加的原因进行了讨论，包括抗癫痫药的精神药理作用，药物剂量，精神性疾病史以及家族史等，但由于不同研究之间方法学上的差异，一直没有明确的结论。

抗癫痫药的精神药理作用是一个重要的影响因素。不同的抗癫痫药除了抗惊厥作用外，还对心境和行为产生一定的副作用。不同的AEDs对精神活动的影响不同，抗癫痫药物引起自杀风险增高的可能原因是药物可以降低精神性疾病的发病阈值［10］。在传统抗癫痫药物中，苯巴比妥可能增加自杀危险性，而卡马西平和丙戊酸钠可能具有预防作用［10］；新型抗癫痫药物对心境和行为的不良反应较传统抗癫痫药物显著［12－13］。Andersohn等［14］尝试按药物导致抑郁的风险的不同将新型抗癫痫药物分为低危组（奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林）和高危组（噻加宾、左乙拉西坦、托吡酯、氨己烯酸），发现应用高危组药物引起的自杀相关风险是没有应用药物情况下的3倍，而应用低危组药物的相关风险与没有应用药物无明显差异。单药自杀风险的OR值如下：拉莫三嗪 0.93，加巴喷丁 0.70，左乙拉西坦 6.42，托吡酯 2.42，氨己烯酸 2.44，奥卡西平、普瑞巴林和噻加宾组因为未发现自杀相关行为，无法计算OR值，仅左乙拉西坦的OR值具有统计学意义。

药物剂量大小和药物联合种类也是考虑的因素，但这些因素的作用似乎不大。Wen等［15］发现：在抗癫痫药物剂量增加时可以看到自杀意念的增加，但没有达到统计学差异。服用3种AEDs的患者和单独服用一种AED治疗的患者相比，自杀的相对危险度为3.1，但未见统计学差异［6］。

虽然争论一直没有统一的结论，但一致的观点是：把所有抗癫痫药物的自杀风险等同看待显然过于武断，而且是不合理的。不论抗癫痫药物是否会增加自杀倾向的风险，自杀风险都不应该是停止或减少抗癫痫药物应用的指征，因为癫痫控制不满意导致的大脑功能受损、意外伤害和不明原因的突然死亡比自杀的危害大得多［10］。

2.7 外科治疗 外科手术后的随访研究或荟萃分析均发现：接受外科治疗的癫痫患者自杀可能性增加。在自杀的患者中，癫痫发作的控制情况参差不齐，自杀风险大小似乎与手术后有无发作没有必然联系［4］。Hamid等［2］对316例癫痫患者进行手术后连续5年的观察，在2296个观察人年中，4名患者发生了自杀，与美国普通人群自杀风险相比，年龄和性别匹配后的标准化死亡率为13.3，自杀的4位患者手术后发作均已消失。目前还没有研究前瞻性的研究不同手术方式与自杀风险之间的关系，但 Bell等［5］的荟萃分析发现：颞叶切除术的癫痫患者，自杀标准化死亡率为13.9，高于其他外科治疗（包括神经调控治疗）的6.37。对于手术与自杀风险增高的解释，有人认为可能与癫痫患者手术后边缘系统神经网络、神经递质变化有关［2］。

2.8 其他因素 性别与自杀风险有一定关系，最终发生自杀在男性更常见，而自杀企图在女性更常见；单纯部分性发作和原发、继发性全面性发作的发作频率与男性自杀正相关，复杂部分性发作的发作频率与女性自杀正相关［16］。癫痫发作频率高的患者自杀有增高趋势，但未见显著性差异，病情严重程度、治疗依从性、酗酒、药物滥用等可能都与自杀风险有一定关系，但研究不多，结论不一［2，6］。

3 癫痫患者自杀的发生机制

自杀是一个复杂的生物－心理－社会问题。疾病导致的社会经济地位低下、精神疾患可能与癫痫患者的自杀有一定关系。除此以外，癫痫患者的自杀可能也存在生物学的作用，也许正如推测所述，癫痫和抑郁、自杀行为等精神性疾病之间的作用是双向性的：在癫痫和精神障碍之间存在共同的病理生理机制，例如额颞叶的结构、功能和神经递质分泌的异常［17］。这种推测得到了临床和基础研究的支持。临床资料显示：某些癫痫患者的更容易出现精神性疾患，部分患者在接受药物治疗时更容易出现药物相关的精神不良反应［18］。一些基础研究发现：在部分自杀患者，5－羟色胺（5-HT）代谢产物5－羟吲哚乙酸（5-HIAA）浓度偏低，5－羟色胺代谢异常也见于抑郁、焦虑以及癫痫等疾病［17］；在一部分癫痫患者，神经细胞内谷氨酸合成酶功能低下，与心境障碍、自杀等患者具有相似之处［19］。

4 小结

不同病因引起的癫痫临床表现差异很大，而自杀也跟诸多因素有关，在自杀的癫痫患者中，可能由于多种危险因素的叠加，患者出现精神性疾病，产生自杀意念或自杀企图，最终发生自杀。临床医师在决定患者的治疗方案时，考虑的因素是多方面的，除了药物的疗效，患者的性别、年龄、社会职能、精神性疾病史及家族史等都是需要考虑的因素。我们在努力控制癫痫发作的同时，应该提高对患者精神性疾病，特别是焦虑、抑郁以及自杀倾向的诊断意识，及时、早期识别高危患者，给予相应的药物、行为或心理治疗。

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R742.1 （

2011－01－27）

A （责任编辑：曹莉萍）

* 北京大学第一医院神经内科（北京 100034）