脆性X综合征26例儿童临床特征☆

唐春岑超群邹园园邹小兵陈争

·论 著·

脆性X综合征26例儿童临床特征☆

唐春*岑超群*邹园园*邹小兵*陈争△

目的 分析脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）儿童的临床资料以探讨利于尽早进行实验室确诊的临床线索。方法 对26例2～14岁首次确诊FXS的儿童详细临床资料进行回顾分析。结果 首诊主诉主要为语言障碍和行为问题；症状行为发生率较高的有“语言障碍”、“智力差”、“孤独症样行为”；12例（46.2%）有特殊面容和（或）体征；15例（57.7%）和11例（42.3%）首诊诊断分别为精神发育迟缓、孤独症；总智商从重度智力低下至边缘智力，平均（45.1±17.1），男女智商无统计学差异（t＝1.16，P＞0.05）；均无癫痫发作，1例脑电图显示痫性放电。结论 临床中应重视行为问题等病史询问及重视特殊体征的发现以减少漏诊，孤独症儿童可考虑常规进行FXS筛查。

脆性X综合征 临床特点 儿童

脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）是一种导致智力低下、发病率仅次于唐氏综合征的X连锁遗传病。临床表现主要为不同程度的认知功能损害、精神行为异常、青春期后巨睾丸，部分患者有长脸、招风耳、高腭弓等面部特点及孤独症样行为特征。由于青春期前FXS儿童的临床表现无特异性，缺乏大耳、下颌突出、大睾丸等特殊和典型体格特征，主要依据基因诊断，因此导致部分患儿漏诊。本研究对确诊为FXS儿童的临床特征进行分析，旨在探讨一些利于对可疑儿童患者尽早进行FXS实验室诊断的临床线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择于2002至2009年在我院儿童发育行为专科门诊首诊并确诊为FXS的患儿。入组标准：外周血细胞遗传学方法确诊FXS（Xq 27表达频率 ＞1%）的患儿，排除颅脑外伤、脑瘫、中枢神经系统感染等疾病。共26例患儿，年龄2～14岁，平均（7.0±3.3）岁，其中男19例，女7例，脆性X检查结果Xq 27表达频率为2%～25%。

1.2 方法 对26例FXS患儿详细的临床评估资料进行复习并统计分析。

1.3 统计学方法 用SPSS 11.5对数据进行录入与分析，计算相关指标的百分数和均值，计量资料采用t检验进行比较分析。检验水准为α＝0.05。

2 结果

2.1 首诊主诉情况 11（42.3%）例患儿以“语言障碍”为主诉首诊，10（38.5%）例患儿首诊的主诉为“多动和（或）脾气暴躁和（或）注意力不集中”。首诊主诉为“学习困难和记性差”为4例（15.4%），均为学龄期儿童。1例（3.8%）患儿的首诊主诉为“不与人沟通”。

2.2 常见的临床 （行为）表现 对26例确诊FXS的患儿的详尽临床资料进行分析结果发现FXS症状行为发生率较高的有 “语言障碍”（26例，100%）、“智力差”（18例，69.2%）、社交问题（16例，61.5%）、避免目光接触（14例，53.8%）、重复刻板行为（13例，50.0%）、不听指令（13例，50.0%）、注意力不集中和（或）多动（12例，46.2%）、脾气暴躁（10例，38.5%）、攻击行为（4例，15.4%）。其中语言障碍包括语言发育延迟，甚至无语言，以及语言质的损害，如自言自语、重复语言、语言单调等。绝大部分患儿（23例，88.5%）存在至少一项孤独症样行为表现，包括社交障碍、避免目光接触、重复刻板行为、不服从指令等。

2.3 特殊面容与体征 26例患儿中12例（46.2%）有特殊面容和（或）体征，其中8例（30.8%）有大耳、长脸，4例（15.4%）有睾丸增大，3例（11.5%）存在通贯掌，3例（11.5%）有眼距宽、眼外眦向上、眼裂小。除睾丸增大见于学龄期以上儿童外，其余特殊面容或体征见于各个年龄段儿童。

2.4 首诊诊断情况 26例确诊患儿中有15例（57.7%）首诊诊断为精神发育迟缓，11例（42.3%）首诊诊断为孤独症。

2.5 智力 26例患儿中有16例 （61.5%，男10例，女6例）完成了韦氏智力测验所有分量表的测验，余患者因好动、暴躁和注意力不集中不能完成所有分测验或者完全不能配合任何分测验。16例患者的总智商（full intelligence quotient，FIQ）在25～73，平均（45.1±17.1）；言语智商（verbal intelligence quotient，VIQ）为 （47.9±12.4）；操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）为 （53.5± 19.9）。其中2例（12.5%）患者为边缘智力（总智商70～84）；4（25.0%）例为轻度智力低下（总智商55～69）；中度智力低下 （总智商40～54）有6例（37.5%）；重度智力低下（总智商25～39）有4例（25.0%）。男性患者总智商平均（49.2±20.5），女性患者平均（38.3±12.3），男女平均总智商的比较差异无统计学意义（t值1.16，P＞0.05）。

2.6 合并癫痫 首诊时所有患者均无癫痫发作史。9例（34.6%）患者进行了常规脑电图检查，其中只有1例（占11.1%）有痫性放电，其余5例（占55.6%）为轻度或界限脑电图无癫痫波，3例（33.3%）为正常脑电图。

3 讨论

FXS通常以不同程度的认知功能损害、精神行为异常、特殊面容等为临床特征。本研究样本分析的结果也证明这点。虽然发现了不同的个体表现存在很大的差异，但其临床表现存在一定的集中现象，如全部患者均存在语言发育问题，大部分患儿有智力差表现以及孤独症样行为，其中包括社交障碍、重复刻板行为、避免目光对视、不听指令等。

既往认为青春期前儿童的临床表现无特异性，缺乏高前额、大耳、下颌突出、大睾丸等特殊和典型体格特征，但本研究发现近1／2患者有特殊面容和（或）体征，并且约 1／3患者有大耳、长脸、睾丸增大等典型体征，提示临床中对可疑的儿童患者应重视特殊体征的发现以减少漏诊。

虽然本研究发现100%的患儿存在语言问题，但以 “语言障碍”为主诉的患者仅11例 （占42.3%），而10例（占38.5%）患者以“多动和（或）脾气暴躁和（或）注意力不集中”等外化性行为问题为主诉首诊，因此易导致这些患儿获得 “多动症”等错误诊断，这提示FXS除认知功能受损外行为问题亦较突出。

FXS是孤独症的一个已知危险因素，研究认为FXS儿童尤其是男性FXS儿童较平常发育儿童以及其他发育障碍儿童更可能患孤独症，共患率的研究结果也因诊断工具以及样本大小而异，数项研究（涉及200名以上病例）的结果发现FXS儿童共患孤独症的频率为0%～50%［1］，一般认为在25%～30%间［2］。如果把诊断标签扩大至孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD），那么估计高达76%FXS共患ASD［3］。另外有研究表明90%男性FXS患者至少有一项孤独症行为表现［4］。本研究结果发现26例患者中有11例（42.3%）首诊时确诊为孤独症并且也发现大部分甚至全部患者存在一项或一项以上孤独症样行为表现，包括语言障碍、交往障碍以及行为问题等，结果与国外研究相似。尽管本研究不是一项基于人口分布的流行病学研究，不能推论FXS与孤独症的确切共患率。但结果也提示了孤独症患儿应常规进行脆性X染色体检查，这也许能为孤独症的发病机制研究提供新的思路。另外，研究表明早期诊断和早期干预能改善孤独症的结局和预后，国外数项研究提示那些符合孤独症诊断标准的FXS男性患儿的认知损伤比那些单纯FXS或单纯孤独症患者更严重［5－7］，共患孤独症的FXS男性儿童比单纯FXS或者单纯孤独症的男性儿童预后要差［5，7］。因此有必要对FXS常规进行早期孤独症或者ASD的筛查及诊断，以便制定合适的干预措施从而改善其预后。

智力低下是FXS主要的临床表现之一，本研究结果发现FXS出现不同程度的智力落后，从边缘智力至重度智力低下。女性患者的平均总智商比男性患者平均总智商低，比较差异无统计学意义，这与文献报告不一致，原因可能与取样有关，本研究对象来自临床样本，因此大部分甚至全部患者可能是因为显著或严重的临床症状才到医院就诊。

研究表明20%FXS可有癫痫发作，具有癫痫发作的FXS患者脑电图研究发现放电部位主要见于颞叶和额叶，在没有癫痫发作的FXS患者脑电图异常占23.0%，正常占77.0%，其中所有异常均为中央颞区棘波［8］。本研究结果发现26例患者首诊时无一例患者有癫痫发作，11.1%患者脑电图出现痫样放电，结果低于文献数据，究其原因可能有：①本研究样本中只有34.6%患者进行了脑电图检查；②本研究中患者所采用的检查均为常规一次性脑电图而非视频或动态脑电图。

因此，在临床工作中，对表现为语言障碍、认知或智力发育落后的儿童，应注重行为观察及特殊面容、体征的发现，以免漏诊。确诊为孤独症的儿童可考虑常规进行FXS筛查。

［1］Demark JL，Feldman MA，Holden JJA.Behavioral relationship between autism and fragile X syndrome［J］.American Journal on Mental Retardation，2003，108（5）：314－326.

［2］Bailey DB，Roberts JE，Hooper SR，et al.Research on fragile X syndrome and autism： implications for the study of genes，environments，and developmental language disorders［M］.Developmental Language Disorders： From Phenotypes to Etiologies.New Jersey：Lawrence Erlbaum Associates，2004：121－150.

［3］Clifford S，Dissanayake C，Bui QM，et al.Autism spectrum phenotype in males and females with fragile X full mutation and premutation［J］.Journal of Autism and Developmental Disorders，2007，37（4）：738－747.

［4］Hagerman RJ.Physical and behavioral phenotype［M］.Fragile X Syndrome：Diagnosis，Treatment，and Research，3rd Edition.Maryland：The John Hopkins University Press，2002：3－87.

［5］Bailey DB，Hatton DD，Skinner M，et al.Autistic behavior，FMR？ protein，and developmental trajectories in young males with fragile X syndrome［J］.Journal of Autism and Developmental Disorders，2001，31（2）：165－174.

［6］Kaufmann WE， Cortell R， Kau AS，et al.Autism spectrum disorder in fragile X syndrome：communication，social interaction，and specific behaviors［J］.American Journal of Medical Genetics，2004，129A（3）：225－234.

［7］Kau ASM，Tierney E，Bukelis I，et al.Social behavior profile in young males with fragile X syndrome： characteristics and specificity［J］.American Journal of Medical Genetics，2004，126A（1）：9－17.

［8］ 虞雄鹰，钟建民.脆性X染色体综合征癫痫发作机制研究进展［J］.中国实用儿科杂志，2008，3（23）：227－229.

Clinical characteristics of children with fragile X syndrome：a study of 26 cases.

TANG Chun，CEN Chao-qun，ZOU Yuanyuan，ZOU Xiaobing，CHEN Zheng.Department of Child Developmental-Behavioral Center，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510630.China.Tel：020－85253226.

Objective To investigate the clinical features for early diagnoses of fragile X syndrome（FXS）through a detail analysis of the clinical data of children with FXS.Methods The detail clinical information of a total of 26 children with FXS aged 2～14 years were retrospectively investigated.Results Language problems and behavioral disorders were the two most common initial complaints.Language handicap， poor intelligence， autistic-like behaviors were the most common symptoms.Twelve （46.2%） children had special facial features and／or special physical signs；Fifteen（57.7%）and 11（42.3%）children were diagnosed initially with mental retardation and autism，respectively；full intelligence quotient was between 25～73 with average 45.1±17.1.There was no significant difference in full intelligence quotient between boys and girls（P＞0.05） and electroencephalogram showed that no one had epileptic seizures and only one had epileptic brain waves.Conclusions Special attention should be given to history of behavioral problems and special physical features to avoid the misdiagnosis of FXS.Meanwhile，Autism should be evaluated routinely as a common co-morbidity in FXS.

Fragile X syndrome Clinical manifestation Children

R596

A

2011－04－15）

（责任编辑：李 立）

中山大学5010计划项目（编号：2007024）

* 中山大学附属第三医院儿童发育行为专科（广州 510630）

（E-mail：zouxb＠vip.tom.com）

△ 中山大学中山医学院医学遗传学教研室