喹硫平辅助治疗疗效欠佳的广泛性焦虑症

王继辉魏钦令程敏锋韩自力

·论 著·

喹硫平辅助治疗疗效欠佳的广泛性焦虑症

王继辉*魏钦令*程敏锋*韩自力*

目的 了解喹硫平片对疗效欠佳的广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder，GAD）的增效作用。方法 50例疗效欠佳的门诊GAD患者按就诊的奇偶数分为研究组（25例）和对照组（25例）。在继续使用原抗焦虑药物的基础上，研究组合并使用喹硫平片50～200 mg／d 6周。在基线及治疗后2、4、6周末评定汉密顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、临床总体印象－严重度评分（clinical global impression-severity of illness，CGI-S）、匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep qality index，PSQI）、治疗过程出现症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）。比较两组疗效和副反应的差异。结果 第2周末，研究组CGI-S评分开始低于对照组（P＜0.05）；第4、6周末，研究组HAMA、CGI-S、PSQI评分均低于对照组（P＜0.05）。第6周末，研究组有效率高于对照组（80%vs 44%，P＜0.01）。研究组头晕／头昏的发生率高于对照组（28%vs 4%，P＜0.05），失眠的发生率低于对照组（4%vs 28%，P＜0.05）。结论 喹硫平片对疗效欠佳的GAD患者具有增效作用，总体副作用较轻，但治疗初期头晕／头昏的副作用需要关注。

喹硫平 广泛性焦虑症 难治性

广泛性焦虑症是一种终身患病率高达5%的常见精神障碍，经过规范药物治疗1年，其有效率只有40%～70%，治愈率只有20%～47%［1］。非典型抗精神病药物喹硫平具有去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）再摄取抑制剂的作用、5-羟色胺（5-serotonin，5-HT）1A受体部分激动作用，同时可阻断多巴胺1和多巴胺2受体，理论上具有抗焦虑作用［2］。但在其疗效和安全性未得到充分论证之前，建议仅做为GAD患者经过一线药物治疗无效时的增效治疗［3］。既往关于喹硫平增效治疗的研究结果并不一致，可能和未设置对照组［4］、入组标准不同［4－5］、药物剂量偏小［6］有关。本研究选择经过一线抗焦虑药物治疗而疗效欠佳的病例，合并使用喹硫平，以原抗焦虑药物为对照组，观察喹硫平是否有增效作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象 来自2010年3～11月中山大学附属第三医院心理科门诊的GAD患者。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）GAD诊断标准；②经过至少6周的选择性5-HT再摄取抑制剂 （selective-serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或5-HT和NE再摄取双重抑制剂（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SSNRIs）治疗，汉密顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）总分≥14分，并且临床总体印象－严重度评分（clinical global impression-severity of illness，CGI-S）≥4分。排除标准：①合并严重躯体疾病，以及精神分裂症、情感障碍、脑器质性精神障碍等重性精神障碍；②药物、酒精或其他物质依赖史；③妊娠或哺乳期妇女；④严重自杀观念；⑤本试验药物过敏史；⑥正在接受系统的心理治疗。共50例，按照就诊顺序的奇偶数，分为两组。研究组：25例，男10例，女15例；年龄22岁 ～57岁，平均（34.3±14.6）岁；病程（9.2±3.3）个月。对照组：25例，男9例，女16例；年龄20岁 ～54岁，平均（32.7±16.1）岁；病程（8.7±2.3）个月。两组的年龄 （t＝0.51，P＝0.61）、性别构成 （χ2＝0.09，P＝0.77）、病程（t＝0.47，P＝0.64）的差异无统计学意义。研究组入组前6周用药为：帕罗西汀 （商品名：赛乐特）9例，剂量（27.8±8.3）mg／d；舍曲林（商品名：左洛复）7例，剂量（164.3± 39.8）mg／d；文拉法辛（商品名：怡诺思）9例，剂量（183.3± 39.5）mg／d。对照组用药为：帕罗西汀8例，剂量（28.8±8.3）mg／d；舍曲林9例，剂量（155.6±39.1）mg／d；文拉法辛8例，剂量（178.1±38.8）mg／d。两组所使用抗焦虑药物的种类（χ2＝0.37，P＝0.83）和剂量（帕罗西汀：t＝0.24，P＝0.81；舍曲林：t＝0.45，P＝0.66；文拉法辛：t＝0.27，P＝0.79）之间的差异无统计学意义。两组各有11例、8例患者在入组前合并使用苯二氮卓类药物，均要求在入组后3 d内逐渐停用。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组继续使用原抗焦虑药物；研究组加用喹硫平片（商品名：思瑞康），50 mg，qn开始，2周内根据病情逐渐加量，最大量200 mg，qn。所有受试者，若出现严重睡眠障碍，可合并唑吡坦10 mg，qn，时间不超过2周。

1.2.2 疗效和安全性观察 在基线、治疗后第2、4和6周末，由两位经过训练的评定员独立评估，最后取其平均值，以HAMA、CGI-S评定疗效，HAMA总分≤7分为临床痊愈；HAMA减分率≥50%或者CGI-SI＜3分为有效。减分率＝（基线总分－治疗后总分）／基线总分。同时采用匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep qality index，PSQI）评定睡眠质量。用治疗过程出现症状量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）评价药物治疗副作用，TESS各条目≥2分者确定为有此条目不良反应。在基线和6周末进行血常规、尿常规、血生化和心电图检查。

1.3 统计方法 采用SPSS 16.0进行统计分析，定量资料采用±s描述。治疗前后定量资料比较采用重复测量的方差分析，各时点两组间定量资料比较采用Mann-Whitney U非参数检验。计数资料采用卡方检验（样本含量小于40时用确切概率法）。对脱落病例采用末次观测值结转法估计。检验水准α＝0.05。双侧检验。

表1 两组HAMA、CGI-S、PSQI评分比较±s

表1 两组HAMA、CGI-S、PSQI评分比较±s

1）与对照组比较，经Mann-Whitney U非参数检验，P＜0.05

HAMA CGI-S PSQI n组别研究组对照组25 25基线17.88±4.85 18.04±3.71 2周末14.44±4.15 15.48±3.62 4周末10.64±4.381）14.28±3.85 6周末8.92±4.551）12.08±3.40基线4.00±1.00 4.04±0.74 2周末3.16±1.251）3.88±0.93 4周末2.48±1.451）3.36±1.19 6周末1.84±1.521）2.84±1.43基线12.92±4.51 12.28±4.22 2周末7.20±4.03 8.16±4.53 4周末4.04±3.191）7.84±4.77 6周末3.24±2.741）6.24±3.82

表2 两组TESS副反应发生率比较n（%）

2 结果

2.1 脱落情况 研究组5例脱落，原因为：疗效不佳1例，头晕和嗜睡副作用各2例；对照组4例脱落，原因为：疗效不佳3例，失眠副作用1例。两组间脱落原因的差异无统计学意义（χ2＝2.72，P＞0.05）。

2.2 用药及合并用药情况 研究组合并使用喹硫平剂量为50 mg～200 mg，qn，平均（75.0±46.4）mg，qn。研究组和对照组各有1例、8例患者合并应用唑吡坦，差异有统计学意义（χ2＝6.64，P＜0.05）。

2.3 两组疗效比较 重复测量方差分析显示，HAMA评分的时间主效应和分组主效应均有统计学意义 （F＝161.37，P＜0.01；F＝5.34，P＜0.05），分组因素和时间因素存在交互效应（F＝10.59，P＜0.01）；CGI-S评分的时间主效应和分组主效应均有统计学意义（F＝69.56，P＜0.01；F＝4.96，P＜0.05），分组因素和时间因素存在交互效应（F＝6.03，P＜0.01）；PSQI评分的时间主效应和分组主效应有统计学意义 （F＝118.95，P＜0.01；F＝5.09，P＜0.05），分组因素和时间因素存在交互效应（F＝10.03，P＜0.01）。结果表明两组HAMA、CGI-S、PSQI评分存在差异，且都随着治疗有下降趋势。

基线时，两组之间各量表评分的差异无统计学意义（P＞0.05）；2周末，研究组仅CGI-S评分低于对照组（Z＝2.20，P＜0.05）；4周末和6周末时研究组HAMA、CGI-S、PSQI评分均低于对照组 （4周未：Z值分别为2.86、2.21、2.87，6周未：Z值分别为2.53、2.59、2.89，P均小于0.05）。见表1。6周末，研究组有效率高于对照组（80%vs 44%，χ2＝6.88，P＜0.01），但两组痊愈率无明显差异（44%vs 24%，χ2＝2.23，P＞0.05）。

2.4 两组的副反应比较 经TESS量表评估，所有副反应严重程度均在中度或以下，且多数出现在2周内。研究组和对照组药物副作用发生率分别为76%（19／25）、64%（16／25），差异无统计学意义（χ2＝0.86，P＞0.05）。研究组头晕／头昏的副作用高于对照组（χ2＝5.36，P＜0.05），对照组失眠的副作用高于研究组（χ2＝5.36，P＜0.05）；其余副作用的差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

目前对于GAD患者“疗效不佳、难治性”的定义，没有统一的标准，不同的研究采取不同的入组标准，可能导致不同的结果。本研究参照既往类似研究制定相对适中的入组标准［7］，选取经过6周SSRIs或SSNRIs类药物治疗后仍有中度或以上严重程度 （HAMA总分≥14分且CGI-S≥4分）的GAD患者，以SSRIS和 SSNRIs类药物合并喹硫平治疗。结果显示，两组HAMA、CGI-S、PSQI评分存在差异且都随着治疗有下降趋势，第4、6周末研究组HAMA总分、CGI-S评分低于对照组，第6周末研究组的有效率高于对照组，提示合并治疗的疗效优于继续单药治疗。Katzman等［4］针对经过8周抗焦虑药物治疗后CGI-S分≥5且HAMA总分≥20的401例GAD患者，合并喹硫平治疗，结果显示合并治疗能够显著改善患者的焦虑情绪、睡眠和生活质量。而Simon等［5］针对经过10周帕罗西汀治疗后HAMA总分≥7的22例GAD患者，合并使用喹硫平治疗，结果显示合并治疗和单药治疗疗效相当。研究结果不一致的原因，可能和入组者病情严重程度差异、病例数偏小有关。总的来说，本研究结果支持合并小剂量喹硫平具有抗焦虑的增效作用。

在安全性方面，本研究显示研究组副作用发生率和对照组相近，治疗期间未出现严重副作用。常见的副作用为头晕、嗜睡、便秘、口干等，和文献［2，4］结果相近。头晕主要出现在2周内，随着治疗的继续逐渐减轻，因此在前2周内需要关注。失眠是焦虑症的常见、核心症状，本研究中，前2周内两组对睡眠质量的影响无显著差异，但对照组合并使用催眠药物明显高于研究组。2周后，均停用催眠药物，则发现研究组睡眠质量改善明显优于对照组，可能正和喹硫平抗组胺H1受体作用而引起的镇静、嗜睡的机制有关。

总之，本研究显示，喹硫平对于经过一线抗焦虑药物治疗后疗效欠佳的GAD患者具有增效作用，且安全性良好，可作为难治性焦虑障碍治疗的一种选择。本研究的局限在于样本量偏小，喹硫平没有固定剂量，不能体现出不同剂量下的疗效区别。另外本研究随访时间较短，不能明确长期治疗的疗效和安全性。

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［5］Simon NM，Connor KM，LeBeau RT，et al.Quetiapine augmentation of paroxetine CR for the treatment of refractory generalized anxiety disorder：preliminary findings［J］.Psychopharmacology（Berl），2008，197（4）：675－681.

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（责任编辑：曹莉萍）

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2011－03－13）

* 中山大学附属第三医院（广州 510630）