抑郁症脑结构影像学研究☆

陆邵佳 李凌江

既往抑郁症等重性精神疾病被认为是一种功能性的疾病，但近几年随着神经脑影像技术的发展，越来越多的证据表明这些疾病的发生可能与大脑结构和功能的改变密切相关。其中，高分辨的磁共振结构成像技术能精确地检查脑结构的微小变化，这也为抑郁症病因及发病机制的研究提供了可能的途径。随后大量的研究也证实了抑郁症与相关脑神经网络结构的异常有关，这些网络结构包含有内侧前额叶皮质和眶额叶皮质以及与两者密切相关的区域(前额叶网络)、杏仁核、海马以及基底神经节的腹内侧区。大部分脑结构研究显示抑郁症患者海马、基底核以及前额叶体积减小，而杏仁核体积改变的结果差异较大，尽管如此抑郁症患者上述脑结构的改变也可能受很多因素的影响，如:性别、治疗、家族史、疾病的不同阶段以及负性生活事件等等，也正因此目前的研究结果各异，无法取得统一［1］。此外，虽然抑郁症患者存在脑结构的异常，但尚无法确定是否这些改变导致了抑郁症的发生还是本身由抑郁症引起。本文主要对抑郁症患者脑结构影像学研究的进展进行综述，总结一些主要的研究结果，希望为以后的研究提供帮助。

1 海马(Hippocampus)

海马是边缘系统的主要组成部分，与学习和言语性记忆有关，其与情绪加工有关的边缘系统成分间存在广泛的内在联系，海马也是调节下丘脑－垂体－肾上腺轴(Hypothalamic pituitary adrenal，HPA)功能的重要结构。以往的研究显示抑郁症患者存在学习、陈述记忆以及言语记忆障碍，同时发现抑郁症患者基础皮质醇水平显著升高，因此海马成为了抑郁症患者脑结构研究的重要候选区域［2］。

Sheline［3］首先报道了抑郁症患者海马体积减小，他们对10名处于缓解期的女性抑郁症患者进行了MRI(Magnetic resonance imaging，MRI)检测，结果发现左侧海马体积减少15%，而右侧减少12%，左右两侧海马体积减小均与抑郁的病程相关，这提示海马体积萎缩可能是抑郁症逐渐慢性化所致。随后大量的研究均显示抑郁症患者海马萎缩且左侧更为常见，减少的比例在8%～19%，海马萎缩程度也与患者陈述记忆以及言语记忆功能障碍的严重程度有关［4］。上述的研究似乎显示海马体积萎缩只是抑郁症发展到一定阶段对大脑的一种损伤，然而高危人群的研究却有不同的发现。Chen等［5］将抑郁症患者按有无家族史分为高危组和低危组分别进行MRI扫描，结果显示高危组双侧海马灰质密度显著下降，左侧海马体积明显地减小，提示与抑郁症相关的神经解剖异常可能发生在首次抑郁发作之前并对疾病的发展产生重要的影响，海马体积减小可能是抑郁症的一个危险因素，在对经历儿童期创伤的正常人的研究中也证实了这一点。抑郁症病程中的海马体积减小可能是抑郁症发生后的另一种现象，两者的发生机制可能存在本质的差异，进一步的研究有待进行。另一个让人感兴趣的问题是首发抑郁症患者海马体积改变存在性别差异和偏侧现象。Kronmüller等［6］的研究发现男性首发患者左侧海马体积显著减小，而在女性患者中却无阳性发现。一项Meta分析［7］也显示在首发抑郁症患者中只有男性存在海马体积的减小，且男性抑郁症患者本身即存在双侧海马体积的不对称性，这些提示抑郁症患者海马体积萎缩可能始于左侧，海马对男性抑郁症患者早期的病理生理变化起重要作用，男性和女性患者海马体积改变可能存在不同的机制，进一步的研究需要进行以证实这些假说。尽管大多数的研究显示抑郁症患者海马体积不同程度地减小，但也有例外报道，需要指出的是Posener等［8］研究发现抑郁症患者海马总体积虽无减小，但却有形状的改变，提示可能海马一些亚结构存在异常。最近一项研究就显示了海马一些亚区结构的改变与抑郁症相关，可能为双侧海马尾部和右侧海马头部［9］，这也为脑影像研究提供了新的思路，将来的研究可能会发现更多与抑郁症相关的海马亚区改变。

2 杏仁核(Amygdala)

杏仁核是边缘系统的一部分，参与大量的情绪处理过程，包括情绪状态的体验、情绪刺激知觉、情绪学习和长时程情绪记忆的形成，因此杏仁核结构与功能的改变可能成为抑郁症患者情绪特征形成的基础。至今对抑郁症患者杏仁核结构的研究没有统一的结果，因此还无法确定杏仁核体积的改变是否与抑郁症有关，有何种关系等，尽管多数研究发现多次抑郁发作以及慢性抑郁可能与杏仁核体积减小有关［10］。

Kronenberg等［11］对未用药的抑郁症患者进行MRI扫描发现与正常对照相比抑郁症患者左侧杏仁核体积减小13%，右侧减少12%，且杏仁核体积减小与既往抑郁发作次数相关，提示未用药及发作次数的增加可能导致杏仁核体积的减少。Hamilton等［12］的一项Meta分析也证实这一点，作者分析了与杏仁核体积改变相关的因素时发现药物治疗的抑郁症患者杏仁核体积增大而未用药的患者杏仁核体积显著地减小。因此认为抑郁症可能导致杏仁核体积减小，而药物治疗能减少对杏仁核的毒性损害，这种保护机制可能是药物治疗增加神经营养因子水平促进神经生发以及对抗糖皮质激素毒性。另一方面，杏仁核体积增大也有相当多的报道，尤其是在疾病的早期及缓解期。Weniger等［13］对早期抑郁发作的病人进行MRI扫描及情绪面孔学习记忆测试时发现患者双侧杏仁核体积增大以及情绪记忆障碍(特别是对恐惧、厌恶面孔)，且左侧杏仁核体积增加与情绪记忆障碍严重程度相关。抑郁症早期杏仁核体积的增大可能是一种代偿性的反应，因为有fMRI(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究显示此时杏仁核被过度激活。Lorenzetti等［14］的研究发现缓解期抑郁症患者左侧杏仁核体积较正常对照及发作期患者增大，而右侧杏仁核则无阳性发现，提示杏仁核体积改变可能是抑郁症的状态改变，而非特征性改变，缓解期患者左侧杏仁核体积增大可能是抑郁缓解或复发的神经生物标记，抑郁是一种压力相关的疾病，多次发作的抑郁最终会使压力相关的神经毒性破坏杏仁核导致其体积减小，这也解释了发作次数相关的杏仁核体积减小。前面的研究也显示了抑郁症患者杏仁核体积改变的偏侧现象，左侧杏仁核体积改变更为常见，左侧杏仁核与负性情绪的处理以及对情绪刺激的局部或精细加工有关，右侧杏仁核与对情绪刺激的整体或全面处理有关。正常受试者的研究中发现左侧杏仁核在情绪加工过程中较右侧杏仁核更容易激活，因此左右两侧杏仁核在抑郁症病理生理机制中可能发挥着不同的作用［10］。相对于抑郁症患者杏仁核体积改变的报道，杏仁核形状的改变也逐渐被发现，一项对老年抑郁患者的研究显示与匹配对照相比虽未发现双侧杏仁核体积变化，但却发现了抑郁症患者杏仁核基底外侧核团区域萎缩所导致的形状改变，这一核团也证实与抑郁症情绪认知过程有关［15］，这种亚结构的区分在以后的研究中或许更有意义。

3 前额叶皮质(Prefrontal cortex，PFC)

前额叶区域较为广泛，涉及额叶凸面和内侧面以及额叶底面和眶回，PFC可以分为三个主要区域，分别是眶部(Orbital frontal cortex，OFC)、内侧部(Medial prefrontal cortex，MPFC)和外侧部(Lateral prefrontal cortex，LPFC)，每个部分可再细分。PFC在注意、工作记忆、言语、执行功能以及情绪调节等中发挥着重要作用［16］。先前的研究［17］发现迟发的重性抑郁患者整个前额叶体积显著地减少，尽管如此，如上所说前额叶是一个广泛和高度分化的区域，不同的亚区可能与特定的行为和认知功能有关，因此可以推测前额叶的不同亚区在抑郁症患者情感和情绪调节缺陷中发挥着不同的作用。OFC可能是与抑郁有关的重要结构，Scheuerecke等［18］对未用药抑郁症患者的研究中发现OFC体积显著地减小，之后的fMRI检测显示了OFC体积的减少和许多与情绪环路有关脑区的功能改变相关，OFC可能是与情绪调节网络连接的重要结构，但目前的研究还无法确定OFC体积减小是抑郁症的危险因素还是本身就由抑郁症所致。Salvadore等［19］研究发现与健康对照相比发作期抑郁症患者前额叶背部前外侧区(dorsal anterolateral，DALPFC)，背内侧区(dorsomedial，DMPFC)，腹外侧区(ventrolateral，VLPFC)灰质显著减少，与缓解期患者相比发作期患者DALPFC，VLPFC灰质显著减少，缓解期患者与健康对照相比无显著差异，在发作期患者中发现了与内脏运动有关的DALPFC及MPFC的形态异常，而缓解期患者却未发现，这或许能解释缓解期患者临床表现的好转，而DALPFC和DMPFC灰质密度的改变可能与抑郁症患者的预后有关。Frodl等［20］在研究儿童虐待与抑郁症患者脑结构改变相关性时发现抑郁症患者与健康对照相比前额叶灰质体积显著减小，且与病程相关。虽然在病人中未发现儿童期虐待与脑结构改变相关关系，但在健康对照中却发现有躯体忽略的前额叶灰质体积减小，儿童期虐待与前额叶体积减少对疾病病程存在相互作用，因此研究者指出儿童期虐待与前额叶体积改变有更高的风险使个体发展成严重的抑郁症病程。

4 其他

4.1 纹状体(Striatum)纹状体是基底神经节的主要组成部分，包括尾状核，壳核和苍白球，其中抑郁症研究中尾状核的报道稍多。尾状核位于纹状体深部，作为额叶与丘脑的主要信息中转站，可能在抑郁症尤其是老年抑郁的发生中起着重要作用。尾状核是调节情绪、某些方面的认知功能、运动功能以及动机的主要结构。Butters等［21］研究发现老年抑郁症患者左右两侧及总的尾状核体积均显著减小，进一步的研究发现特别是尾状核前部减少为主，且尾状核体积减小与抑郁的严重程度相关。Kim等［22］在对女性抑郁症患者的研究中也发现双侧尾状核灰质体积减小，但却未发现与抑郁严重程度的相关性。目前仍未清楚尾状核体积减小在抑郁症中扮演着原因角色还是只是一种相关的神经改变，进一步的研究有待进行。

4.2 丘脑(Thalamus)丘脑被认为在许多精神疾病的发病机制中起重要作用，因为它是与精神疾病相关的神经解剖环路的重要组成部分，但抑郁症患者中丘脑结构改变的研究报道不多。Caetano等［23］对双相障碍，单相障碍(其中包括7位单相抑郁患者)以及健康对照的研究发现三者丘脑的体积并无显著的差异，结合之前的研究结果，提示情感性精神障碍中可能并无丘脑结构的改变，而精神分裂症、强迫症等的研究中均发现了丘脑体积减小等改变，因此丘脑结构可能是区分情感性精神障碍与精神分裂症等的神经病理学改变的重要特征。虽然如此，大样本的纵向研究以及功能磁共振的研究仍需进行以发现丘脑结构和功能改变在情感性精神障碍发病过程中可能的机制。

4.3 前扣带回(Anterior cingulate cortex，ACC)前扣带回包含了Brodmann24，25和33区，被认为与运动的控制、认知功能、觉醒/驱使状态有关，同时也与情绪的整合功能有关。对抑郁症患者的研究［24］发现其双侧ACC体积显著地减小，将抑郁症患者分为缓解期和发作期时发现，发作期患者双侧ACC显著减小，而缓解期患者左侧ACC显著地减小，提示ACC结构改变可能与抑郁症发生有关，双侧ACC体积减小可能是抑郁发作期的状态标志，而左侧ACC体积减小可能是抑郁症的特征改变。在健康人群的研究［25］中发现存在亚临床抑郁症状的男孩双侧喙部前扣带回(rostral anterior cingulate cortex，rACC)特别是左侧体积显著减小，且与症状的严重程度相关，而且这种效应在有抑郁症家族史的男孩中更为显著，这也提示rACC体积减小可能是抑郁症的易感生物学标记或抑郁症的特征改变。

5 小结

大量的研究表明抑郁症患者存在脑结构改变，与抑郁症相关的脑结构改变主要包括:海马、杏仁核、前额叶、尾状核、前扣带回等，这些结构之间相互紧密连接，组成了一条与情绪调节相关的神经解剖环路:边缘系统－皮质－纹状体－丘脑环路，这些结构的改变可能导致大脑功能的改变。目前的研究仍存在很多的异质性，使得研究结果存在差异，相关的机制仍未清楚，随着科技的发展将来的研究可能运用更高分辨率的仪器，更完善的数据处理方法，以及趋于一致性的样本选择以使研究结果趋于统一，抑郁症动物模型的建立也将为脑结构改变的研究以及抑郁症发病机制等研究提供帮助。

［1］Lorenzetti V，Allen NB，Fornito A，et al.Structural brain abnormalities in major depressive disorder:a selective review of recent MRI studies［J］.J Affect Disord，2009，117(1 －2):1 －17.

［2］Sheline YI，Mittler BL，Mintun MA.The hippocampus and depression［J］.Eur Psychiatry，2002，17(Suppl 3):300 －305.

［3］Sheline YI，Wang PW，Gado MH，et al.Hippocampal atrophy in recurrent major depression［J］.Proc Natl Acad Sci，1996，93(9):3908－3913.

［4］Sheline YI.3D MRI studies of neuroanatomic changes in unipolar major depression:the role of stress and medical comorbidity［J］.Biol Psychiatry，2000，48(8):791 －800.

［5］Chen MC，Hamilton JP，Gotlib IH.Decreased hippocampal volume in healthy girls at risk of depression［J］.Arch Gen Psychiatry，2010，67(3):270 －276.

［6］Kronmüller KT，Schröder J，Köhler S，et al.Hippocampal volume in first episode and recurrent depression［J］.Psychiatry Res，2009，174(1):62 －66.

［7］Videbech P，Ravnkilde B.Hippocampal volume and depression:a meta－analysis of MRI studies.Am J Psychiatry，2008，161(11):1957－1966.

［8］Posener JA，Wang L，Price JL，et al.High－dimensional mapping of the hippocampus in depression［J］.Am J Psychiatry，2003，160(1):83－89.

［9］Malykhin NV，Carter R，Seres P，et al.Structural changes in the hippocampus in major depressive disorder:contributions of disease and treatment［J］.J Psychiatry Neurosci，2010，35(5):337 －343.

［10］Lorenzetti V，Allen NB，Whittle S，et al.Amygdala volumes in a sample of current depressed and remitted depressed patients and healthy controls［J］.J Affect Disord，2010，120(1 － 3):112 －119.

［11］Kronenberg G，Tebartz van Elst L，Regen F，et al.Reduced amygdala volume in newly admitted psychiatric in－patients with unipolar major depression［J］.J Psychiatr Res，2009，43(13):1112－1117.

［12］Hamilton JP，Siemer M，Gotlib IH.Amygdala volume in major depressive disorder:a meta－analysis of magnetic resonance imaging studies［J］.Mol Psychiatry，2008，13(11):993 － 1000.

［13］Weniger G，Lange C，Irle E.Abnormal size of the amygdala predicts impaired emotional memory in major depressive disorder［J］.J Affect Disord，2006，94(1 －3):219 －229.

［14］Lorenzetti V，Allen NB，Whittle S，et al.Amygdala volumes in a sample of current depressed and remitted depressed patients and healthy controls［J］.J Affect Disord，2010，120(1 － 3):112 －119.

［15］Tamburo RJ，Siegle GJ，Stetten GD，et al.Amygdalae morphometry in late－life depression［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2009，24(8):837－846.

［16］Fuster JM.The prefrontal cortex－an update:time is of the essence［J］.Neuron，2001，30(2):319 －333.

［17］Ballmaier M，Toga AW，Blanton RE，et al.Anterior cingulate，gyrus rectus，and orbitofrontal abnormalities in elderly depressed patients:an MRI－based parcellation of the prefrontal cortex［J］.Am J Psychiatry，2004，161(1):99 －108.

［18］Scheuerecker J，Meisenzahl EM，Koutsouleris N，et al.Orbitofrontal volume reductions during emotion recognition in patients with major depression［J］.J Psychiatry Neurosci，2010，35(5):311－320.

［19］Salvadore G，Nugent AC，Lemaitre H，et al.Prefrontal cortical abnormalities in currently depressed versus currently remitted patients with major depressive disorder［J］.Neuroimage，2011，54(4):2643－2651.

［20］Frodl T，Reinhold E，Koutsouleris N，et al.Interaction of childhood stress with hippocampus and prefrontal cortex volume reduction in major depression［J］.J Psychiatr Res，2010，44(13):799－807.

［21］Butters MA，Aizenstein HJ，Hayashi KM，et al.Three－dimensional surface mapping of the caudate nucleus in late－life depression［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2009，17(1):4 －12.

［22］Kim MJ，Hamilton JP，Gotlib IH.Reduced caudate gray matter volume in women with major depressive disorder［J］.Psychiatry Res，2008，164(2):114 －122.

［23］Caetano SC，Sassi R，Brambilla P，et al.MRI study of thalamic volumes in bipolar and unipolar patients and healthy individuals［J］.Psychiatry Res，2001，108(3):161 － 168.

［24］Caetano SC，Kaur S，Brambilla P，et al.Smaller cingulate volumes in unipolar depressed patients［J］.Biol Psychiatry，2006，59(8):702－706.

［25］Boes AD，McCormick LM，Coryell WH，et al.Rostral anterior cingulate cortex volume correlates with depressed mood in normal healthy children［J］.Biol Psychiatry，2008，63(4):391 －397.