原发性肝癌并门静脉癌栓的临床研究现状

曹吉东，丁 伟

按摩门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要生物学行为，肝癌易侵犯肝内结构，尤其是门静脉，比率为62.2 %～90.2 %，即使是肝癌早期，仍然在12.5 %～39.7 %之间[1]。PVTT易导致门静脉高压和肝内播散，与肝癌术后复发、转移密切相关[2]，同时也是肝癌治疗的难点之一，严重影响患者的预后和生存质量。因此，阐明其发生机制、提升其诊断效率、提高其治疗效果成为亟待解决的问题，近年来国内外的学者在此方面做了大量深入的研究，并取得了一定进展。本文从其形成机制、诊断和治疗等方面入手，对相关内容进行综述。

1 门静脉癌栓的形成机制

1.1 PVTT形成的解剖学基础 正常的肝脏接受肝动脉和门静脉的双重供血，肝动脉和门静脉的终末分支汇入肝血窦后由肝静脉回流入心脏。肝动脉和门静脉在伴行过程中有广泛的吻合支，特别是接近肝血窦时吻合支更加密集。HCC大多合并不同程度的肝硬化，再生结节和纤维结缔组织分隔、压迫肝静脉，使得肝静脉回流受阻，肝血窦内压力增高。另外，疏松的肝癌组织与肝血窦之间无严密的屏障相隔，癌组织易于脱落进入肝血窦，从而阻塞毛细肝静脉，使得肝静脉回流进一步受阻，肝血窦内压力进一步增高，促使肝动脉调节血流压力和流量，肝动脉和门静脉之间的吻合支大量开放，高压力的动脉血顺压力梯度进入低压力的门静脉。当肝血窦内压力超过门静脉终末分支时，肝血窦内血液及癌组织必将倒流进入门静脉，于是门静脉变成了肿瘤的出瘤血管。癌组织在高黏度、低压力、低流速的门静脉内生长形成癌栓，并逐渐向临近分支或主干延伸。或者，癌组织在门静脉分支逆行一段距离后被顺流的门静脉血冲到邻近的门静脉分支并逐渐形成肝内转移灶或者复发灶。

Toyosaka等[3-4]首次通过病理、影像形态学来研究门静脉癌栓形成和播散机制。将造影剂直接注入肿瘤病灶中间，观察肿瘤包膜血管网络。23例标本中17例门静脉分支很快完全显影，而肝静脉不显影，从而得出门静脉是肿瘤的出瘤血管，而不是向肿瘤供血的结论。

此外，有研究表明门静脉内微环境免疫细胞活性在不同程度上受到了抑制，肿瘤细胞进入门静脉系统，成功地逃避机体免疫监视，有足够的增殖活性，从而形成PVTT。

1.2 PVTT形成的分子生物学机制 近年来，随着分子生物学的快速发展，关于PVTT形成的分子机制研究也日益深入，针对不同途径开展的治疗也取得了初步成效。有研究表明，PVTT 形成是一个多因素、多环节的过程，涉及肿瘤增殖分化、血管生成、细胞粘附、细胞外基质降解、侵犯血管和细胞运动及基底膜、门静脉定向趋化等多种因素参与[5]。最新研究表明，肝癌的侵袭转移特性是机体(神经、内分泌、免疫)、微环境与癌细胞三者互动的结果，而不是孤立地存在于癌细胞。从这点出发，对于PVTT形成机制的研究视野就会更加宽广，就可能更加接近PVTT形成的真正原因[6]。

2 门静脉癌栓的诊断

目前对门静脉癌栓的诊断主要是依靠影像学的技术来确定，这对HCC患者治疗方法的选择和预后的判断非常重要。

超声检查是最简便易行的方法之一，其声像图主要表现为：门静脉腔内有单个或多个结节状絮状光团、光点，光团边界多不规则，多呈菜花样生长。受侵门静脉内径不同程度增粗，部分患者门静脉周围海绵样变。绝大多数肝癌原发灶靠近受侵门静脉，少数呈跳跃式侵犯。彩色Doppler超声有助于诊断PVTT以及鉴别门静脉内栓子的性质，若栓子内有血流且呈脉冲式离肝方向，可考虑为癌栓。若栓子内测不到血流，也可在B超引导下穿刺活检[7]。

CT 是诊断肝癌合并 PVTT 较为准确的方法。有学者研究PVTT 和门静脉良性栓子的CT表现，发现大多数PVTT 邻近原发灶，有强化影，其平均直径23.4 mm，约半数可见新生血管；而良性栓子仅18%有强化影，其平均直径 16 mm，无1例有新生血管。若增强CT显示门静脉内栓子直径≥23 mm或门静脉栓子内有新生血管，考虑恶性栓子[8]。

PVTT在磁共振成像(MRI)T1加权中常呈腔内等或低信号，质子相和T2加权中呈高信号。MRI中MnDPDP造影剂可清楚地显示出PVTT，特别是在T1加权时，PVTT增强比正常肝及原发肿瘤均明显，而且持续可达24 h以上[9]。磁共振血管显像(MRA)，特别是动态增强MRA能同时显示门静脉、下腔静脉和肝静脉，能够完整显示PVTT在门静脉内的部位、大小及形状。

早在20世纪70年代Okuda就报道了选择性腹腔动脉造影中PVTT呈“线纹状”征象，在注射造影剂后3 ～3.5 s时最为清晰。组织病理学和放射学研究表明这些“线纹状”征象与门静脉分支或主干PVTT中的纵向动脉血管相一致，且其动脉血流方向是离肝的，即PVTT有其自己的动脉血供，形态是卵圆形。

目前，影像学检测手段对门静脉三级以上的分支还难以辨别，因此提高影像学分辨率将有助于PVTT的早期发现。

3 门静脉癌栓的治疗

原发性肝癌合并门静脉癌栓患者的自然生存期只有2.4～2.7个月[10]，其治疗手段多种多样，如手术、介入治疗、放疗等，因此，选择合理的治疗方案将有助于提高患者的生存质量，延长患者的生命。

3.1 肝癌切除加门静脉取栓术 对肿瘤切除同时行门静脉取栓的患者，手术能明显改善其预后，这一点已为大多数学者共识[11]。肝癌合并门静脉癌栓的手术方式有多种，目前常用的主要有半肝切除、气囊导管法、搭桥术、门静脉端端吻合术、开窗术5种[12]。手术去除 PVTT有以下优点：(1)提高肿瘤的切除率，减少癌栓所致的肝内转移；(2)减轻肿瘤负荷，为施行肝动脉插管化疗栓塞术 (transcatheter arterial chemoembolization,TACE)创造条件；(3)降低门静脉压力，减少食管胃底曲张静脉破裂出血及顽固性腹水；(4)增加门静脉血供，改善肝功能。但实际上癌栓有时难以清除干净，残留的癌栓或微小栓子在肝内播散而导致复发，使远期疗效并不理想。回顾近10年来国内外手术切除肝癌加术中癌栓取出术治疗肝癌伴门静脉癌栓的疗效比较，显示即使行手术切除，癌栓患者的总体疗效仍欠佳，中位生存期一般在6～16个月[11、13-14]。Konishi等[15]报道,18 例肝癌合并门静脉癌栓患者在肝癌切除同时行门静脉切开取栓术，结果手术后累计1、2年患者的存活率分别为48%和34%；6例肿瘤及癌栓获完全切除的患者术后累计 1、2年的存活率均为 75%；5例90 d内死亡的患者，其中3例是由于肿瘤及癌栓没有完全切除，导致癌栓在门静脉或肝动脉复发而死亡。Yamamoto等[16]认为，肝切除并行取栓术的患者预后明显优于单纯行肝切除者。这表明积极的外科治疗不但提高了患者的生存期并改善其生活质量，而且能有效地预防肝癌合并门静脉癌栓的严重并发症，故只要条件允许，均应进行积极的外科治疗。

3.2 肝癌切除并门静脉取栓术联合经导管灌注化疗 Kumada等[17]报道1例肝癌合并PVTT术后死亡的患者，病理解剖发现余肝内有78个卫星转移灶，认为微小癌栓及微小转移灶术前已存在。故手术切除后的残癌或残余癌栓是影响患者长期生存的主要因素，应依据其具体情况，术后定期给予经肝动脉、门静脉介入治疗。樊嘉等[18]将138例肝功能处于代偿期、术前估计可以手术切除的门静脉癌栓患者，根据不同的治疗方法分成4组：保守治疗组14例，化疗组41例，手术切除组19例，手术切除加化疗组 64例。4组术后行TACE或术中HAI和(或)PVI。结果显示手术切除加化疗组的中位生存时间为13.4个月，保守治疗组3.5个月，化疗组7.1个月，手术切除组10.3个月，手术切除加化疗组的生存时间明显高于其他3组(P<0.05)。同时指出微小癌栓及微小转移灶术前已存在，且无法检查出来，容易导致术后肝癌早期复发，影响疗效，在切除肝癌和摘除癌栓术后常规化疗是必要的。Fukuda等[19]观察了19例下腔静脉、门静脉和肝外胆道癌栓的患者，认为，假如肝脏贮备功能良好，在切除肝癌后经导管灌注化疗是可行的；术后根据癌栓的病理特性，通过门静脉插管化疗的效果要优于肝动脉插管化疗。因此，对于肝细胞癌伴门静脉癌栓患者的治疗，手术切除联合门静脉癌栓取出应视为首选，术后再结合门静脉及肝动脉化疗和 (或)栓塞。这样不但切除了肝癌，清除了门静脉癌栓，而且术后的灌注化疗可有效地防止残余微小癌栓继续肝内播散，减少复发，从而获得较好的近、远期疗效。

3.3 肝动脉、门静脉双插管灌注化疗 对于原发病灶已无法手术切除、同时合并PVTT的中晚期患者，采用姑息性处理原发病灶后，通过肝动脉、门静脉双插管灌注化疗不失为一种有效的治疗手段。通过胃十二指肠动脉或胃网膜右静脉进行肝动脉或门静脉置化疗泵 (drug delivery system,DDS)，其作用和目的与Seldinger法TACE相同。双插管化疗栓塞术不但可使由肝动脉供血的肿瘤中心部分缺血坏死，对由门静脉供血的周边部分肿瘤、卫星灶及门静脉癌栓也有显著疗效。王轩等[20]对38例肝癌合并PVTT患者在行肝动脉栓塞化疗术的基础上，联合应用B超引导下经皮经肝选择性门静脉化疗栓塞术，门静脉癌栓消失和缩小率为68.4%，肿瘤缩小率为76.3%；患者1、3年生存率分别为73.7%、18.4%，远比单纯肝动脉栓塞化疗术治疗组高，故认为双灌注栓塞化疗是治疗肝癌合并PVTT的有效方法，优于单纯肝动脉栓塞化疗术。郑树森等[21]认为DDS较TACE具有价廉方便、创伤小等优点，并可通过DDS进行碘油栓塞。

3.4 肝动脉化疗栓塞术(TACE) 对于无法手术切除的肝癌，肝动脉化疗栓塞术被公认为是有效的治疗方法， 但既往对于肝癌合并PVTT，尤其是门静脉主干癌栓者，因恐引起肝功能不全、肝衰竭等严重并发症，故被视为行TACE的禁忌证。门静脉癌栓大多引起门静脉血流减少，并不完全阻断门静脉血流。肝癌造成的门静脉癌栓是一个缓慢形成的过程，机体在门静脉周围形成广泛的侧支，这些侧支能在肝动脉栓塞时持续维持肝脏血供。TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓不仅对主瘤有效，而且也能引起门静脉癌栓的坏死[7]。有研究分析， TACE后门静脉癌栓的碘油的聚集情况，发现碘油聚集良好和碘油聚集一般两组的门静脉癌栓生长明显受到抑制，甚至缩小和消失，而无碘油聚集组的癌栓生长仍然迅速，从而导致生存时间上的明显差异(15.1个月、11.3个月与5.7个月)[22]。

TACE具有使肿瘤供血动脉栓塞，局部化疗药物浓度高，全身不良反应小，可使对侧肝代偿性肥大等优点。秦军等[23]研究表明，定期行肝动脉栓塞治疗可不同程度地抑制肿瘤生长，部分可致癌栓坏死。但由于侧支循环及门脉血供等因素，单纯TACE治疗效果仍欠理想，难以使肝脏肿瘤及门脉癌栓完全坏死，因此，有必要采取综合治疗方法以进一步提高疗效[13]。

3.5 其他治疗方法 治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的方法还有门静脉内置支架术、癌栓内无水酒精注射、经皮激光消融治疗、放射治疗等。Zhang等[24]认为HCC合并门静脉主干癌栓患者应用支架治疗，可改善胃食管静脉曲张，减少腹水，提高患者生存期。Yoon等[25]联合应用TACE和经皮无水酒精注射(per-cutaneous ethanol injection，PEI) 成功治愈1例HCC合并PVTT的60岁男性患者，随访19个月未见肿瘤复发。Ishkura等[26]对20例肝癌并门静脉癌栓患者行肝动脉化疗栓塞加放射治疗，5周内放射剂量共50 Gy，结果10例有效，4例无变化，6例病情恶化，有效率达50 %，1年生存率25 %，中位生存期5.3个月。

综上所述，肝癌合并门静脉癌栓的形成机制非常复杂，是多种因素综合作用的结果，确切的机制尚待进一步研究。影像学是诊断门静脉癌栓的主要手段，以手术为主的综合治疗是提高疗效的重要措施，预防门静脉癌栓形成和肝内转移是今后研究的主要方向。我们相信，随着医疗技术的不断进步，肝癌合并门静脉癌栓的诊疗水平必将提升到一个新的高度。

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