隆突性皮纤维肉瘤的靶向治疗进展

王春萌 综述，师英强 审校

按摩隆突性皮纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)是一种罕见的皮肤来源性肉瘤，通常生长较慢，潜在远处转移较低。占整个恶性肿瘤发生率的0.1%左右[1]。常发生于成人，没有性别差异，病灶常起源于躯干、腹股沟、下肢的皮肤和皮下，比较少发生于头部和颈部。肿瘤表现为坚硬、境界不清的斑块，表面皮肤呈红斑样颜色，斑块中可能出现结节。显微镜下观察，肿瘤可向真皮下、皮下脂肪组织、筋膜甚至肌肉延伸，远超于临床上表现出来的边界。组织学特征由单一车辐状排列的相同梭形细胞组成，这些细胞浓染，特征性的蜂窝状模式，浸润至皮下组织。免疫组化上，常表达为CD34阳性[2]。DFSP具有较高的局部复发率(13%～60%)，局部或远处转移率低于5%[3]。DFSP病灶区域内的高级别纤维肉瘤——纤维肉瘤样DFSP (brosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP-FS) 常发生转移，通常以侵袭性生长为特征。如果发生远处转移，通常转移到肺，很少发生淋巴结转移[4]。

1 DFSP的治疗方式

局部晚期DFSP的标准治疗方式是根治性局部广泛切除，外科切缘通常要求为2～3 cm[5]。如此广切可能导致美观上的缺陷或功能损害，常需要重建技术。不幸地是，即使是广切，肿瘤的微观浸润生长仍可能导致较高的切缘阳性率。对复发性DFSP的手术切除需要更高超的手术技巧，主要是由于肿瘤与深层组织粘连。Mohs显微外科切除(Mohs micrographic surgery，MMS))能够在术中进行病理检查，确保切缘阴性，可大为降低肿瘤复发[6]。然而，由于术中病检比较困难，所以在许多医疗中心Mohs显微外科切除并不普及。目前应用Mohs 显微外科切除治疗局部DFSP的经验有限[7]。尽管放疗在复发DFSP局部控制方面可能起一定作用，而化疗则对转移或局部复发DFSP完全没有效果[8]。

2 DFSP的分子发病机制

DFSP发生过程中的关键事件是染色体17和22重排，形成超数环状染色体[r(17;22)]或转位染色体[t(17;22)]，从而导致染色体PDGFB (the platelet-derived growth factor beta chain)和COL1A1 (the collagen type 1 alpha 1 chain)基因融合。通过分子学检测方法FISH (fiuorescent in situ hybridization) 或RT-PCR(reverse transcription polymerase chain reaction)，在几乎所有DFSP患者中能够检测出融合基因COL1A1-PDGFB[9]。这种特征性的染色体重排引起PDGFB基因转录上调[10-11]。COL1A1-PDGFB融合蛋白表达上调，促使形成PDGF-BB同二聚体，产生功能性血小板衍生性生长因子，结合到并激活肿瘤细胞中血小板衍生性生长因子受体，产生自分泌和(或)旁分泌促有丝分裂刺激因子，引起细胞恶性转化，导致肿瘤发生[12-13]。染色体重排导致这一系列过程直接促进DFSP的生长和发生，同时也促使DFSP幼稚型组织，巨细胞成纤维细胞瘤(giant cell flbroblastoma，GCF)生长[14]。GCF主要影响儿童，因此又叫幼稚型DFSP[15]。Greco 等[16]证实COL1A1-PDGFB融合基因转染能够转化NIH3T3细胞。并且有研究显示，通过能够干扰PDGF-PDGFR 配体-受体相互作用的一种复合物suramin，NIH3T3细胞中的COL1A1-PDGFB转换表型能够被逆转[17]。有趣的是，在DFSP组织亚型GCF中可以发现特殊的COL1A1-PDGFB融合转录产物。

在DFSP-FS中，可以观察到数量增多的COL1A1-PDGFB融合基因，提示可能存在一种癌基因机制，即从DFSP转变为DFSP-FS[18]。尽管没有必要在分子水平上重新确认大部分DFSP患者的诊断，但对于区别诊断非典型的转移性DFSP或DFSP-FS检测染色体(17;22)重排或COL1A1-PDGFB基因融合，仍是一个有价值的诊断工具。

3 伊马替尼的作用机制

DFSP分子发生机制的进展，使我们认识到通过抑制PDGFR而达到靶向治疗DFSP的目的。伊马替尼是小分子口服靶向药物，常规用于抑制酪氨酸激酶BCR-ABL，同时也抑制ABL相关激酶，KIT，PDGFRA和PDGFRB，用于晚期GIST和慢性粒细胞白血病的治疗，并取得了革命性进展[19]。伊马替尼在这些肿瘤中的突出疗效使其成为治疗实体瘤的一个典范。目前已证实伊马替尼在DFSP患者全身治疗中有效。伊马替尼同ATP竞争，阻止酪氨酸激酶受体自动磷酸化，从而导致异常信号转导通路抑制，部分恢复细胞间的正常信号通路。通过体外研究发现，基因重排会引起PDGFB自分泌过多，这是一个关键的发病因素[20]，体外试验中，给予伊马替尼处理后，DFSP细胞生长受到抑制。一项体内和体外试验中更进一步地显示伊马替尼对6个不同DFSP细胞株有抑制作用[21]，引发了临床上对新治疗方法的研究。

4 DFSP与伊马替尼

小病例数的早期病例报道提示伊马替尼在转移性或局部进展DFSP患者中有一定疗效[22]。McArthur等[23]在研究中发现，在DFSP患者中PDGFB (platelet-derived growth factor B)发生重排，染色体17和22之间发生易位，这些异常导致PDGFB过度表达，他们应用PDGFB受体抑制剂——伊马替尼治疗DFSP患者，观察是否有效。共10例患者入组，接受伊马替尼800 mg/日治疗，在8例局部晚期患者中，2例在其后手术切除的病理标本中证实为CR，另有2例通过肿瘤评估为CR，剩下的4例为PR，随后接受了手术切除。要么仅通过伊马替尼单药治疗，要么通过伊马替尼靶向和手术治疗，这些患者均得到疾病控制。2例转移性DFSP患者具有更复杂的基因谱，1例为染色体易位t(17;22)，t(17;22)在95%DFSP中存在。这例患者经伊马替尼治疗后获得PR，但7个月后出现疾病进展。另外1例没有染色体易位，对伊马替尼无效。McArthur指出，这例没有染色体易位的患者可能不是真正的DFSP，所以对伊马替尼治疗无效。他们的研究数据显示，具有染色体易位的患者应用伊马替尼治疗有效，但在其他分子异常的DFSP患者中，伊马替尼治疗不一定有效。基于这些研究结果，伊马替尼被批准用于不可切除和(或)转移DFSP患者的靶向治疗。通常以下情况可能需要伊马替尼治疗：(1)局部晚期不可切除DFSP；(2)局部晚期DFSP，缩小肿瘤体积后有助于手术切除；(3)转移性疾病不适合手术切除。不过术前伊马替尼治疗能否将肿瘤缩小到适合广切或Mohs显微外科切除的大小，目前仍不清楚。

为了评估伊马替尼治疗局部晚期和(或)转移DFSP患者的客观有效率及治疗的安全性，提供更有说服力的证据，Rutkowski等[24]综合分析了2个Ⅱ期临床研究，共入组了一群局部晚期或转移DFSP患者，证实伊马替尼在这些预后较差的DFSP患者中取得了非常好的疗效。研究显示，DFSP患者接受伊马替尼治疗后，有效率为46%，1年无进展生存(PFS)率为58%，中位至疾病进展进间(TTP)为1.7年。尽管两个临床设计差异显著，但伊马替尼治疗14～16周所取得的有效率，以及患者1年的PFS率均惊人相似，同时显示给予伊马替尼400 mg/日和800 mg/日的疗效无明显差别，而以前的大部分研究报道，患者接受伊马替尼治疗的剂量多数超过每日400 mg。研究者同时发现DFSP-FS对伊马替尼治疗敏感，不过有效持续时间可能较短[25]。DFSP-FS肿瘤常缺乏t(17;22)[26]，对伊马替尼治疗无效，提示可能是由于疾病的错误诊断，或肿瘤发生不依赖于PDGFR信号通路。提示在DFSP-FS接受伊马替尼治疗前，尤其是新辅助治疗前，最好接受t(17;22)检测。

Kérob等[27]报道了25例可切除DFSP (肿瘤中位大小为4.5 cm)患者，参加Ⅱ期临床试验，在术前接受伊马替尼600 mg/日治疗2个月。根据RECIST评估，9例(36%)患者获得明显疗效。肿瘤中位体积下降约20%(12.5%～100%)。目前临床数据显示，一些DFSP患者最初评估为不可切除或转移性，或估计要接受功能损伤性手术，在接受了伊马替尼治疗后转为可切除手术。这个合理治疗方式有望获得CR，肿瘤潜在治愈，尽管可能需要较长时间的随访。进一步的研究需要阐明：术前伊马替尼治疗是否降低广泛切除手术的必要性，伊马替尼在治疗术后手术切缘阳性DFSP患者中是否有效，在治疗其他高风险患者中是否有效。

5 伊马替尼副反应

大部分接受伊马替尼治疗的患者在治疗过程中出现副反应，但多数副反应是轻微的且可以控制的。常见副反应为水潴留/水肿、贫血、乏力、恶心、皮疹、血小板减少、呕吐、粒细胞减少、腹泻，与接受伊马替尼治疗的胃肠间质瘤(GIST)患者相似[24]。

6 伊马替尼治疗仍存在的相关问题

目前仍存在几个问题，如：伊马替尼的作用机制，在治疗DFSP后可能出现耐药等，这就需要筛选出预测患者预后的新的分子标记物。如果伊马替尼是通过抑制PDGFR磷酸化起效的，但DFSP表达相对较低水平的PDGFR激活受体，伊马替尼在这些肿瘤的治疗中，疗效还是非常显著的。这个结果显示如果肿瘤细胞是依赖PDGFR信号转导途径的，抑制低水平的受体酪氨酸激酶可能获得临床疗效，这已在pig-mented villonodular synovitis/tenosynovial giant-cell tumor得到证实[28]。为了更好地了解imatinib-PDGFB相互作用对下游信号的影响，有助于制定治疗DFSP患者的策略，在起初对伊马替尼治疗有效后来出现疾病进展的DFSP患者中研发其他一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂是有必要的。

另外，术前伊马替尼治疗的合理时间目前尚不清楚。是否需要伊马替尼治疗来减少外科手术广切的必要性，或术后切缘阳性患者是否需要伊马替尼辅助治疗，仍需要进一步的研究来阐明。伊马替尼新辅助治疗的一个潜在的不足之处在于：伊马替尼有可能是以一种不连续的作用方式来起效的，表现为正常组织中点缀着肿瘤组织，这种起效方式可能使MMS获得假阴性切缘，由此导致更多肿瘤复发。

总之，目前已批准伊马替尼治疗不可切除和(或)转移和(或)复发性 DFSP患者，靶向治疗可能有助于手术切除，或减少可能的外观损害。残留肿瘤接受伊马替尼治疗获得部分缓解后再行手术切除，可能使相当一部分患者获得无疾病生存。应用伊马替尼作为初始治疗，有可能减少手术切除的范围，降低相应的术后并发症。

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