脑深部电刺激术治疗帕金森病患者及手术靶点的选择☆

王军 张旺明

脑深部电刺激术治疗帕金森病患者及手术靶点的选择☆

王军*张旺明*

脑深部电刺激 帕金森病 靶点

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种年龄相关的、慢性中枢神经退行性疾病［1］。该病在各年龄段均可发病，多见于50岁以上人群，世界人口患病率约为1%。2005年对北京，上海和西安三地的调查显示，我国的老年(＞50岁)PD患病率为1.7%，较上世纪有所提高，而欧洲的患病率早在上世纪就已达1.6%［2－3］。脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)是通过立体定向手术，将刺激电极植入脑深部特定神经核团，对核团进行慢性刺激，调节引起症状的异常电活动，从而消除或改善病人症状，以达到临床治疗目的［4］。DBS以其创伤小，可控性好，可逆性和副作用少，已取代核团毁损术成为外科治疗帕金森病的最佳手段，尤其对左旋多巴(L－DOPA)诱发的异动症，DBS能达到显著临床效果［5－6］。但是，PD发病机制仍未完全清楚，DBS作用原理不明，进而在实施DBS时，对患者的选择，具体靶点的选择以及疗效评价尚缺乏统一认识。本文结合最新相关临床进展，对此加以综述。

1 患者的选择

PD的治疗，各个国家、地区的相关医疗机构都有自己的临床治疗指南，但具体操作性临床路径有所差异。在疾病早期阶段，药物治疗对PD症状有缓解，随着病程进展疗效显著下降，伴异动症出现的患者最适合接受外科治疗，主要是指DBS，而非核团毁损术。早期PD的运动症状和非运动症状多采取包括药物和手术在内的综合治疗，其中，药物治疗作为首选，而以DBS为代表的外科手术只是药物疗法的一种有效补充手段［7］。近年临床研究表明，DBS对静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著［8］。合理选择病人，针对相应靶点，采取适当的调控参数，DBS可取得比最佳药物治疗更好的临床疗效［9］。在神经内、外科医生，影像诊断专家及康复、护理人员组成的DBS医疗小组的认真评估后，目前倾向于认为，下列情况采取DBS较为合适:①对L－DOPA反应性好(＞30%)、伴症状波动(“开 －关”现象)的原发性PD患者可从DBS中获得更多好处;②药物治疗曾一度控制病情，但药物疗效逐渐下降或出现运动并发症如异动症，或无法耐受抗帕金森病药物副作用的患者可为考虑对象;③病程相对较短(仍需5年以上)、估计手术难度相对较小的患者，但手术难度并不是决定是否进行DBS治疗的主要因素;④患者年龄不宜超过70岁［10］。相反，伴重度痴呆、精神病症状的或晚期重度PD，一般状况差，不能耐受手术或有手术禁忌证的患者均不宜考虑手术治疗。据此推算，约10%～20%可从DBS中获得疗效，我国至少有170万例PD患者［11］，这就意味着17万至34万中国PD患者最为适合接受DBS。但是从1998年国内首次开展DBS治疗PD，到2009年见诸报道的总DBS数仅1，200余例［12］。可见，我国绝大多数适合接受DBS的PD患者，尚未直接受益于科技进步带来的好处。尽管病程、病情和年龄等是衡量患者是否符合条件的决定性因素，但这种影响又是相对的。Weave［13］的大规模RCT研究显示:至少在术后半年内，与接受最佳药物治疗组相比，接受DBS手术组可获得更长的无运动障碍困扰时间(最佳药物组与DBS组分别为:3.7h/d，5.4h/d);另外，DBS手术组的运动功能，生活质量也都有显著改善;除可耐受的相关并发症增加外，这种获益与年龄的关系较小。但是，神经认知功能较药物治疗组有所下降，且各种改善会随着时间而减弱。因此，在患者的选择上，还有待进一步研究。

2 靶点选择

早在PD核团毁损术时期，针对患者不同临床症状，神经外科医生就会选择性地毁损相应核团;如今，DBS医疗小组对核团的选择，有更严格的标准［14］。常用的靶点有:(subthalamic nucleus，STN)、苍白球内侧部(globus pallidus internus，GPi)［15－16］，另外，也有不少学者采用丘脑腹内侧核(ventral medial nucleus，Vim)［17－18］、脚桥核(pedunculopontine nucleus，PPN)［19－21］等，不断开拓DBS治疗PD的临床领域。相关文献总结见表1。

2.1 电刺激丘脑底核 经典的高频电刺激STN，开启了PD治疗的新时代，其适应证是患者对L－DOPA反应良好，同时合并症状波动(“开 －关”现象)、异动症［22］。通过 STN－DBS高频脉冲刺激可以降低STN的过度激活，抑制从STN到其他靶点投射的谷氨酸能神经纤维的活性，降低兴奋性神经元的过度激活，从而，可能具有神经保护、减缓PD病程进展的作用［23］。STN－DBS能很好的控制PD症状［24］:“关期的运动不能、肌肉僵直、步态不稳、姿势平衡性和肌张力障碍等均有改善;“开”期的异动症有改善、L－DOPA用量可明显降低。除语言方面外，“关”期的运动功能障碍大部分能得到不同程度的恢复;相反，术后“开”期，只有异动症得到了好转。尽管“关”期的运动不能、语言、姿势稳定性及冻结步态有所改善，但是临床疗效会随着病程的进展而下降。L－DOPA剂量，药物诱导的异动症的时程、程度都有所缓解，故STN－DBS在PD外科治疗的地位已得到公认。目前，多数学者赞成STN作为DBS的首选靶点。国内用DBS治疗PD的靶点95%都是STN［25］。但必须意识到，STN－DBS对认知功能并没有明显疗效，且存在一定的潜在手术风险和并发症［26］。

表1 DBS常用靶核团

2.2 电刺激苍白球内侧部 与STN相似，电刺激GPi对L－DOPA导致的运动障碍有效，患者能良好耐受，且对言语和神经、心理功能方面无明显损害。但是，GPi－DBS对于运动迟缓的改善不如刺激STN明显，且不会降低L－DOPA剂量;对认知功能和行为并发症，只有同时刺激STN和GPi才有效［27］。总体而言，刺激STN的疗效要优于GPi，尤其在对症状控制的全面性和显著降低L－DOPA用量等方面。但是，尚缺乏长期大规模的RCT证据。

2.3 其他 理论上，对于持续性静止震颤的PD患者，最佳靶点莫过于Vim，它曾被认为是治疗静止震颤的最有效刺激部位，因为刺激Vim可以持续抑制PD震颤。Vim－DBS可部分改善PD患者的对侧肢体的肌肉僵直和L－DOPA诱发的运动障碍，使患者的生活质量得到明显改善。事实上，多项研究表明Vim－DBS对长期使用L－DOPA的“关”期肌肉僵直无改善，对运动不能也无效，不能改变PD患者的步态，但刺激Vim可增加姿势的稳定性［28］。一方面，STN－DBS的疗效亦能明显改善以上症状，效果并不比Vim差。另一方面，在病程早期阶段，仅表现为震颤的PD患者最终随着病情的进展会出现僵直和运动障碍，故应考虑STNDBS，即使是震颤为主的PD患者。有学者指出:一侧的Vim或GPi手术失败后，还可使用双侧的STN－DBS加以补救，统一PD评分量表(united Parkinson's disease rating scale，UPDRS)运动评分仍能下降60%。然而，对一些原发性PD患者的步态不稳、姿势障碍等轴性症状，无论是STN－DBS、GPi－DBS，还是药物治疗的临床疗效都不理想。甚至有报道，STN－DBS可能会诱发“开”期冻结步态、加重姿势失衡。低频刺激PPN，可能通过非多巴胺能通路，减轻这些症状，改善步态障碍，提高姿势平衡性，从而提高病人的生活质量［29－30］。

面对具体患者时，临床医师对以上提及的临床试验结果必须持谨慎态度——尽管这些研究大都设计巧妙，但大部分临床研究都是在单一中心进行的，难免病例数相对较小，存在偏倚的可能，且难以真正满足随机、对照、双盲的实验设计原则。另外，人们普遍接受DBS的历史有限，故近些年才开始大规模地开展DBS，直接导致多数临床实验的随访时间有限，难以得到更高级别的循证医学证据。但是，临床实践还是以STN为首选靶点，当遇到特殊病例时，或已接受STN－DBS，外科医生才会考虑辅以其他靶点，如 GPi，PPN。

3 小结与展望

在现有靶点的前提下，合理选择患者，DBS已经可以改善大部分PD患者的运动症状，尤其是对于震颤的治疗;至于姿势不稳、步态障碍等PD轴性症状，虽然低频电刺激PPN已经取得实验性成果，但长期疗效尚不确定，仍需要进一步研究。DBS对PD患者认知功能、人格方面的影响，仍不清楚。一方面，需要通过动物实验，结合大规模临床试验，明确DBS的作用机制，才有可能进一步完善已知靶点刺激方式，获得更持久、稳定的临床疗效;另一方面，随着DBS的普遍开展，新问题不断涌现，如STNDBS术后的冻结步态、姿势障碍，要求不断发现新的理想靶点。此外，临床应用上，与欧美发达国家的发展仍存较大差距，主要表现为医院之间手术水平相差甚远，缺乏系统性的临床研究，开展区域局限，主要集中在沿海发达地区。虽然，技术难关、经济问题可能占据主导作用，但这不足以解释所有问题，也可能是，大部分PD患者对DBS还很陌生，相关临床科室的同行对DBS重视程度有待提高。

［1］ Lees AJ，Hardy J，Revesz T.Parkinson's disease［J］.The Lancet，2009，373(9680):2055－2066.

［2］ de Rijk MC，Tzourio C，BretelerMM，etal.Prevalenceofparkinsonism and Parkinson's disease in Europe:the EUROPARKINSON Collaborative Study.European Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson's disease［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，1997，62(1):10－15.

［3］ Li SC，Schoenberg BS，Wang CC，et al.A prevalence survey of Parkinson's disease and other movement disorders in the People's Republic of China［J］.Arch Neurol，1985，42(7):655 － 657.

［4］ Deep－brain stimulation for parkinson's disease study group.Deepbrain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease［J］.N Engl JMed，2001，345(13):956－963.

［5］ Schuurman PR，Bosch DA，Merkus MP，et al.Long－term followup of thalamic stimulation versus thalamotomy for tremor suppression［J］.Mov Disord，2008，23(8):1146 －1153.

［6］ Benabid AL，Chabardes S，Mitrofanis J，et al.Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease［J］.The Lancet Neurology，2009，8(1):67 － 81.

［7］ 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版)［J］.中华神经科杂志，2009，42(5):352－355.

［8］ Hariz MI，Krack P，Alesch F，et al.Multicentre European study of thalamic stimulation for parkinsonian tremor:a 6 year follow－up［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(6):694 －699.

［9］ Deuschl G，Schade－Brittinger C，KracK P，et al.A randomized trial of deep－brain stimulation for Parkinson's disease［J］.N Engl JMed，2006，355(9):896－908.

［10］ Kringelbach ML，Jenkinson N，Owen SLF，et al.Translational principles of deep brain stimulation［J］.2007，8(8):623 －635

［11］ Zhang ZX，Roman GC，Hong Z，et al.Parkinson's disease in China:prevalence in Beijing，Xian，and Shanghai［J］.Lancet，2005，365(9459):595－597.

［12］ 张建国，马羽，刘焕光.脑深部电刺激术在中国的发展现状［J］.中国神经精神疾病杂志，2009，35(07):385－387.

［13］ Weaver FM，Follett K，Stern M，etal.Bilateral deep brain stimulation vs bestmedical therapy for patientswith advanced Parkinson disease:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2009，301(1):63－73.

［14］ Silberstein P，Bittar RG，Boyle R，et al.Deep brain stimulation for Parkinson's disease:Australian referral guidelines［J］.JClin Neurosci，2009，16(8):1001 －1008.

［15］ Stefani A，Lozano AM，Peppe A，etal.Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine and subthalamic nuclei in severe Parkinson's disease［J］.Brain，2007，130(Pt6):1596 －1607.

［16］ 张建国，王忠诚，初君盛，等.丘脑底核电刺激治疗帕金森病［J］. 中华神经外科杂志，2002，18(1).

［17］ Schuurman PR，Bosch DA，Bossuyt PM，et al.A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor［J］.N Engl JMed，2000，342(7):461 －468.

［18］ KollerWC，Pahwa PR，Lyons K E，et al.Deep brain stimulation of the Vim nucleus of the thalamus for the treatmentof tremor［J］.Neurology，2000，55(12 Suppl 6):S29－S33.

［19］ Pierantozzi M，Palmieri MG，Galati S，et al.Pedunculopontine nucleus deep brain stimulation changes spinal cord excitability in Parkinson's disease patients［J］.J Neural Transm，2008，115(5):731－735.

［20］ Mazzone P，Lozano A，Stanzione P，et al.Implantation of human pedunculopontine nucleus:a safe and clinically relevant target in Parkinson's disease［J］.Neuroreport，2005，16(17):1877 －1881.

［21］ Plaha P，Gill SS.Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine nucleus for Parkinson's disease［J］.Neuroreport，2005，16(17):1883－1887.

［22］ Krack P，Batir A，van Blercom N，et al.Five－year follow－up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson's disease［J］.N Engl JMed，2003，349(20):1925 －1934.

［23］ 刘金龙，陈玲，柯春龙，等.脑深部电刺激术帕金森近期疗效的初步探讨［J］.中国神经精神疾病杂志，2009，35(04):208－211.

［24］ 张世忠，张旺明，徐强，等.微电极导向核团毁损术和脑深部电刺激术治疗帕金森病的疗效分析 丘脑底核电刺激治疗帕金森病［J］.中华神经外科杂志，2006，22(12):720－723.

［25］ 钱浩，陈玲，刘金龙，等.双侧丘脑底核脑深部电刺激术可改善中晚期帕金森病患者的症状［J］.中国神经精神疾病杂志，2009，35(04):203 －207.

［26］ 胡小吾，姜秀峰，周晓平.丘脑底核脑深部刺激术治疗帕金森病137例报道［J］.中国临床神经科学，2008(06):p.572－575.

［27］ Komotar RJ，Tarke RM，Connolly ES，etal.Pallidalvs subthalamic deep brain stimulation for Parkinson disease［J］.Neurosurgery，2010，67(4):p.N25－7.

［28］ Pahwa R，Lyons K E，Wilkinson SB，etal.Long－term evaluation of deep brain stimulation of the thalamus［J］.JNeurosurg，2006，104(4):506－512.

［29］ Silburn PA，Kerr GK，Cole MH，etal.Long term bilateral stimulation of the pedunculopontine nucleus improves balance and gait stability and alleviates falls in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2009，24(Suppl 1):S474.

［30］ Ferraye MU，DebûB，Fraix V，etal.Effects of pedunculopontine nucleus area stimulation on gait disorders in Parkinson's disease［J］.Brain，2010，133(Pt1):205 －214.

☆国家自然科学基金资助项目(30872662)，广东省科技计划引导项目(2008A03102010)

* 南方医科大学珠江医院神经外科，南方医科大学广东省神经外科研究所，广东省脑功能修复与再生重点实验室(广州510282)

E－mail:zj_brain@yahoo.com.cn)

R742.5 (

2011－03－07)

A (责任编辑:甘章平)

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