乌司他丁对食管癌根治术单肺通气后炎性反应调控的影响

胡先保，郑 翔，金希彪

乌司他丁对食管癌根治术单肺通气后炎性反应调控的影响

胡先保1，郑 翔1，金希彪2

目的：探讨预注乌司他丁进行预防性干预对食管癌根治术单肺通气后肺组织氧化应激损伤的影响。方法：将全麻单肺通气下食管癌根治术患者32例，随机均分为预注乌司他丁组(u组)和对照组(D组)。u组麻醉诱导后静脉泵注乌司他丁10 000 U/kg，30 min内注完；D组给予同量生理盐水。两组分别在麻醉诱导后(T0)、单肺通气1 h(T1)、术毕(T2)，术后24 h(T3)4个时点采静脉血行血浆白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，C-反应蛋白(CRP)检测。结果：两组各指标在整个手术过程呈现进行性上升的趋势，但u组各指标上升均明显低于D组。结论：预注乌司他丁可抑制单肺通气肺萎陷时TNF-α、IL-6、IL-8和CRP的过度释放，调控其炎性反应，从而减轻开胸侧萎陷肺的损伤，达到对肺组织的保护作用。

乌司他丁；单肺通气；白介素-6；白介素-8；肿瘤坏死因子-α；C-反应蛋白

R971.+2

A

1007-6948(2011)01-0099-03

单肺通气由于术侧肺萎陷有利于手术操作，因而在胸科手术中得到广泛应用。但是单肺通气对机体可产生不利影响，急性肺损伤一直被认为是开胸手术后潜在的并发症，特别是肺复张后肺组织氧供增加和大量氧分子迅速进入肺组织产生氧化应激损伤[1]。机械牵拉诱发的细胞因子和炎症介质释放学说认为，机械牵拉人血管内皮细胞能明显增高白介素-8和单核趋化激活因子（monocyte chemotactic and activating factor，MCAF）/单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）生成水平[2]。乌司他丁是一种从人新鲜尿液中提取的广谱水解酶抑制剂，具有抑制多种胰酶活性和抑制炎症递质释放的药理作用。本研究于2009年1月—2010年5月，采用预注乌司他丁进行干预，观察其对食管癌根治术患者单肺通气后肺组织氧化应激损伤的影响，为探讨肺功能保护措施提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 食管癌根治术需行单肺通气病人32例，ASAⅡ～Ⅲ级，肿瘤未见其他器官转移，肺、肝、肾功能均未见异常。年龄42～65岁，体质量47～71 kg；随机分为乌司他丁组(u组)和对照组(D组)各16例。两组年龄、性别、病程和术式的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 麻醉方法 术前常规鲁米那钠0.1 g、阿托品0.5 mg肌注。局麻下行桡动脉穿刺置管,监测血压、心率、心电图和脉搏血氧饱和度。建立上肢静脉通路，依次静脉注射咪达唑仑0.04～0.07 mg/kg、阿曲库铵0.6～1 mg/kg、依托咪酯0.3～0.5 mg/kg和芬太尼4～6 μg/kg行麻醉诱导，插入右或左双腔支气管导管(Mallinekrodt公司，爱尔兰)，以纤维支气管镜直视下校正导管位置，连接Dräger麻醉机。单肺通气前的呼吸参数：潮气量7～10 mL/kg，吸呼比l∶2，频率10～12次/min，吸入氧浓度100%，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；单肺通气期间调整潮气量6～8 mL/kg，频率14～16次/min，其他参数不变。麻醉维持：静脉输注丙泊酚6～10 mg/(kg·h)和阿曲库铵0.5～1.0 mg/(kg·h)，间断静脉注射芬太尼l～2 μg/kg。

1.3 乌司他丁干预 u组麻醉诱导后静注乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司)1万U/kg,用生理盐水稀释至100 mL后30 min内注射完毕；D组静注等量生理盐水。

1.4 标本采集与检测 炎症因子包括血浆白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α。(tumor necrosis factor-alpha，TNF-a)，C-蛋白(C-reactiveprotein，CRP)。观察时段：麻醉诱导后(T0)、单肺通气1 h(T1)、术毕(T2)，术后24 h(T3)。抽外周静脉血3 mL置于-20℃冰箱保存,测定试剂均由美国DPC公司提供，操作方法严格按试剂说明书进行。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计分析软件对结果进行处理，符合正态分布的数据均以均数±标准差(±s)表示，不符合正态分布的数据，经自然对数转换正态化分析。同处理因素组间应用方差分析同时间点组内两两比较应用t检验，不同时间点及处理因素采用双因素方差分析，以P<0.05为显著差异标准。

2 结果

两组术中单肺通气时间u组(106±25)min，D组(108±29)min；手术时间u组(176±21)min，D组(180±26)min。比较差异无显著性(P>0.05)。

两组各时间点的HR、MAP、Sp02变化比较无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者各时间点的HR、MAP、Sp02比较(±s,n=16)

表1 两组患者各时间点的HR、MAP、Sp02比较(±s,n=16)

T0T1T2T3项目HR(bpm/min)MAP(mmHg)SpO2(%)组别对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组71.2±11.4 74.4±10.2 73.1±13.4 73.2±14.1 99.8±0.2 99.8±0.1 72.3±8.6 72.5±9.1 86.3±12.4 86.4±12.7 98.2±1.5 98.0±1.4 85.5±19.1 87.1±15.4 94.3±9.3 94.5±10.1 99.7±0.3 99.5±0.5 78.3±15.2 80.7±12.3 83.7±11.3 83.8±12.1 99.2±0.7 99.1±0.7

两组各时间点血浆IL-6、IL-8、TNF-α和CRP浓度变化见表2。

各指标在整个手术过程呈现进行性上升的趋势，其中IL-6、IL-8及TNF-α。在单肺通气1 h后的变化与麻醉诱导后比较，两组患差异具有统计学意义(P<0.05),CRP在术后24 h的变化与麻醉诱导后比较，差异具有统计学意义(P<0.05);两组之间各参数在术后24 h内均显著升高(P<0.05)，但u组均明显低于D组(P<0.05)。详见表2。

3 讨论

单肺通气的开胸侧肺完全萎陷，可引起萎陷肺的血流灌注减少，加之手术操作的机械刺激，造成萎陷肺组织细胞损伤的病理改变。有研究发现，单肺通气90 min后萎陷肺组织上皮细胞线粒体受损，肿胀明显，嵴消失，出现大量空泡变性[3]。研究认为,手术创伤的侵袭可激活体内多种炎性介质，造成细胞因子瀑布样级联反应和白细胞过度激活，损伤血管内皮、基底膜及器官组织[4]。组织细胞的炎性损伤过程有许多炎症因子参与，IL-8被认为是炎症反应中导致肺组织损伤特异性细胞因子；TNF-α可以直接损伤血管内皮细胞，导致免疫黏附、微血栓形成，引起组织器官损害；IL-6含量升高可间接地提示细胞损伤程度加重[5]，其浓度升高可直接反映组织损伤程度。

乌司他丁是一种从人的尿液中提取的胰蛋白酶抑制药，化学成分是一种酸性糖蛋白，具有稳定溶酶体膜、清除氧自由基作用，可从多个方面减轻肺的缺血－再灌注损伤。其主要生物活性：⑴抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性；⑵抑制炎性介质的过度释放；⑶改善微循环和组织灌注。此外，乌司他丁分解代谢成分也具有很强的水解酶抑制作用。乌司他丁的抑酶谱很广，对多种蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用，能阻止心肌抑制因子的产生,改善休克时的循环状态，具有稳定溶酶体膜、清除自由基、抑制炎性介质释放作用。国外已将乌司他丁广泛用于治疗急性胰腺炎、休克、成人呼吸窘迫综合征、肺曲霉病，还用于手术、体外循环、肿瘤化疗和肝、肾移植过程中重要脏器保护[6]。已有研究[7]表明，乌司他丁还可通过抑制因单肺通气引起的肺泡炎性反应，减少与肺泡炎性反应相关的术后肺内分流，从而达到增加术后动脉血氧合作用。

表2 两组患者各时间点血浆IL-6、IL-8、TNF-α和CRP浓度比较(±s,n=16)

表2 两组患者各时间点血浆IL-6、IL-8、TNF-α和CRP浓度比较(±s,n=16)

注：同组与T0比较,*P<0.05；与T1比较，＃P<0.05；与T2比较，※P<0.05；与对照组同时间比较，△P<0.05

项目T0T1T2T3 IL-6(ng/L)IL-8(ng/L)TNF-α(ng/L)CRP(mg/L)473.0±55.0*#※372.00±36.0*△#※48.1± 3.7*#※37.9± 2.4*△※23.52± 1.32*#※12.45± 0.94*△#29.78± 0.60*#※18.70± 1.50*△#※组别对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组151.0±11.4 160.0±12.0 27.0±6.2 28.6±3.3 6.13±0.22 4.32±0.50 4.33±0.60 6.17±0.36 216.0±73.0*234.0±43.0*32.5±6.3*34.4±2.4*8.50±0.93*9.20±1.26*7.38±0.50*7.84±1.40*285.0±46.0*#216.0±23.0*△29.7±3.6*24.4± 1.6*△18.25±2.14*#10.27± 1.23*△19.7±0.70*#11.23± 0.50*△#

本研究采用预注乌司他丁的方法，即在炎症反应之前就进行干预，旨在于机体受侵袭前抑制炎性介质的过度释放，减轻炎症反应。从对照组的结果观察到TNF-α、IL-6的过度释放，说明炎性因子参与了单肺通气开胸侧萎陷肺损伤的发生和发展过程，认为过度的炎症反应是萎陷肺组织细胞损伤的主要原因。u组的TNF-α、IL-6明显低于对照组，提示预注乌司他丁干预，可抑制单肺通气开胸侧肺萎陷时的炎性介质过度释放，降低炎症反应的病理过程，使炎症反应程度轻。乌司他丁通过对单肺通气后炎性反应的调控，从而减轻开胸侧萎陷肺的损伤，达到对肺组织的保护作用。

[1]Misthos P，Katsaragakis S，Theodorou D，et al．The degree of oxi⁃dative stress is associated with major adverse effects after lung re⁃section：aprospective study[J]．Eur J Cardiothorac Surg，2006，29(5)：591．

[2]Okada M，Matsumori A，Ono K，et al.Cyclic stretch uprehulates pro⁃duction of inteleukin-8 and monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-l in human endothelial cells[J].Arteioscler Thromb Vasc Biol，1998，18(6)：894.

[3]郭艳辉，许国忠，滕宝润，等．单肺通气中静脉预注川芎嗪的保护作用[J]．中华麻醉学杂志，1996，16(10)：486．

[4]余剑波，姚尚龙，袁世荧．大中型手术期间应用乌司他丁对机体保护作用的临床研究[J]．中国临床医学杂志，2003，10(1)：85．

[5]Takeyama Y.Significance of apoptotic cell death in systemic com⁃plications with severe acute pancreastitis[J].J Gastroenterol，2005,140（1）：1.

[6]单靖珊，张树林.乌司他丁临床应用进展[J].医学理论与实践，2005,40(1)：1.

[7]Bhatia M,Wong F L,Cao Y,et al.Pathopysiology of acute pancreatic⁃tis[J].Pancreatology,2005,5(2-3)：132.

10.3969/j.issn.1007-6948.2011.01.042

浙江省临海市第一人民医院1麻醉科；2胸外科(临海317000)

（收稿：2010-07-02 修回：2010-10-26）

（责任编辑 李文硕）

临床报道