甘露聚糖肽注射液配合放疗治疗鼻咽癌的系统评价

郭月芳，张朕华，盛雨辰，谢 伟，吉 蕊，梅其炳

上海医药工业研究院，上海 200040

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率为（0.5～20）/10万，国内主要高发集中在南方省份（广东、广西、福建和湖南），如肇庆、四会的男性NPC发病率为25.12/10万，女性为12.11/10万[1]。甘露聚糖肽（商品名为多抗、力尔凡，其中多抗为水针，力尔凡为粉针）是一种链球菌制剂、相对分子质量为70 kD的α-甘露聚糖肽类物质，具有较强的抗瘤活性，又能增强T细胞、NK细胞及LAK细胞的活性[2-3]。本研究旨在对甘露聚糖肽治疗鼻咽癌的疗效和安全性进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。

1 对象与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究设计 随机、半随机对照试验，不受文种限制，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象 纳入标准：①文献必须是随机及半随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②鼻咽癌诊断标准参照国家或国际制订标准；③治疗组干预措施为甘露聚糖肽+放射治疗方案。排除标准：①治疗组干预措施除甘露聚糖肽外还施行了对照组未使用的其他治疗方法；②文献质量评分低于1分；③原始资料为未公开发表或文献为基础研究文献；④治疗组病例数少于30例，随访1个月以上。

1.1.3 干预措施 放射治疗+注射用甘露聚糖肽、单纯放射治疗。

1.1.4 结局指标 ①鼻咽病灶完全缓解率；②颈淋巴结病灶完全缓解率；③免疫功能（T淋巴细胞群计数）；④毒性反应。

1.2 资料检索

1.2.1 计算机检索 包括Cochrane图书馆、MEDLINE （1996～2011）、EMBASE（1980～2011）、CNKI（1994～2011）、VIP（1978-2011）、CBM（1978～2011）。

1.2.2 手工检索 包括检索《中华肿瘤杂志》、《中华肿瘤防治杂志》、《临床肿瘤学杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》等相关杂志以及重要的会议论文集、学位论文汇编，追溯已获文献的参考文献。检索词，中文检索词：鼻咽癌、甘露聚糖肽、多抗、力尔凡、临床试验、临床研究等；英文检索词：Mannatide、Nasopharyngeal carcinoma、Duokang、Lierfan、Clinical trial等。

1.3 方法学质量评价

按照Cochrane系统评价员手册（5.0版）对纳入试验进行方法学质量评价[4]，由两名研究者独立筛选文献，评价文献质量，提取数据并交叉核对，有争议的与第三方讨论解决。若试验中失访人数超过20%，则分析失访原因，并进行意向治疗（ITT）分析。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.0软件进行统计分析。计数资料采用OR及其95%CI为统计效应量，计量资料以数差（WMD）及其95%CI表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，当P＞0.1，I2＜50%时采用固定效应模型进行 Meta分析；当 P＜0.1，I2＞50%时，则存在异质性，需分析异质性的来源，如为临床、方法学异质性则去除异质性，如异质性仍存在或为统计学异质性，则应用随机效应模型进行Meta分析。用“漏斗图”对潜在的发表偏倚进行评价。根据纳入研究质量，排除未使用盲法或盲法隐藏方案不清楚的试验后进行敏感性分析。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到186篇文献，通过阅读题目、摘要，以及查阅全文，按照纳入与剔除标准，排除177篇文献。排除原因：①动物实验；②非随机对照试验；③综述；④重复发表；⑤原始文献报道不清楚、无统计指标。最终纳入文献9篇[5-11]，均为中文文献。纳入的患者均为鼻咽癌病例，共有511例，其中，治疗组255例，对照组256例。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本情况见表1，其中甘露聚糖肽及放射治疗方式均为常规剂量方式。其他对症治疗药物均为临床给药剂量。对纳入文献进行质量学评价发现仅1篇[12]采用了信封法，其余文献均未描述随机方法，亦未提及分配隐藏，盲法及退出与失访，3篇[6,9,13]进行了基线可比性检验，差异均无统计学意义，其余文献对临床基线均做了总体描述，显示基线可比。因此，仅一篇文献[12]质量为B，其余均为C（表1）。

2.3 合并分析

2.3.1 近期疗效（完全缓解CR）①鼻咽灶完全缓解率：纳入8篇文献[5-7,9-13]，研究间具有同质性（P=0.78），M-H合并结果为[OR=3.00，95%CI（1.82～4.97），P＜0.01]，治疗组优于对照组。②颈淋巴结病灶完全缓解率：纳入6篇文献[5,7,9,11-13]，具有同质性（P=0.99），M-H 合并结果为[OR=2.77，95%CI（1.64～4.70），P＜0.01]。因此，甘露聚糖肽联合放疗治疗鼻咽癌，可明显提高单纯放疗的疗效。见图1。

2.3.2 免疫功能（T淋巴细胞群）纳入研究中均具有统计学异质性，无法消除，因此采用随机效应模型。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞合并结果分别为[OR=13.60，95%CI（4.43～22.76），P＜0.01]、[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]、[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]、[OR=0.52，95%CI（0.29～0.75），P＜0.01]、[OR=8.52，95%CI（2.59～14.45），P＜0.01]（图 2、3），差异均具有统计学意义，表示甘露聚糖肽可以明显提升鼻咽癌的免疫功能。

2.3.3 毒性反应 9个RCT均具有毒性反应指标，但不良反应的发生程度及表现形式均不一致，具有临床异质性，本文不作合并分析，仅作描述性分析。4个RCT[5,7,10,12]报道了注射甘露聚糖肽会引起低、中度发热反应显著多于对照组。5个RCT[6,9-11,12]研究显示，甘露聚糖肽可显著防止白细胞下降，并优于对照组。其他不良反应如口咽反应、皮肤反应两组差异无统计学意义。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 The basic characteristic of the studies included

2.4 发表偏倚估计

分别对亚组A、B近期疗效指标采用漏斗图分析，图形基本呈下宽上窄左右对称的倒漏斗形，偏倚的可能性小。见图4。

2.5 敏感性分析

去掉近期疗效指标中2个分配隐藏不清楚的研究[5,9]，重新合并分析结果显示差异仍有统计学意义[RR=3.73，95%CI（2.06～6.78），P＜0.01]，说明原结果稳定，敏感性较低。

3 讨论

我国是世界上鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）的高发区，尤其在南方地区，鼻咽癌是最常见的恶性肿瘤之一。鼻咽癌的发病具有明显的地区聚集性。我国南方为鼻咽癌的高发地区，主要分布在广东、广西、湖南、江西、福建五省，此外香港、台湾地区也较高发。其中又以广东省最突出，位于西江流域和珠江三角洲范围内的肇庆、佛山及广州地区是高发中心[14]，机体对恶性肿瘤能够产生免疫反应，已获得大多数动物实验和许多临床研究反复证明，很多研究都显示机体的免疫功能紊乱也是引起鼻咽癌的重要原因之一，如细胞亚群在数量上和功能上发生异常，可导致肿瘤的发生、发展。因此开展鼻咽癌免疫学研究，是较为急迫的课题，有助于提高诊断、治疗水平。甘露聚糖肽是甲型溶血性链球菌33#株的深层培养液中经乙醇提取得到的一种α-甘露聚糖肽，在鼻咽癌中主要用于改善患者的免疫功能，邱国钦等[5]研究发现对晚期鼻咽癌患者注射甘露聚糖肽后于治疗前相比，T淋巴细胞群CD3+、CD4+细胞百分率较治疗前有明显增高，CD8+有所下降，CD4+/CD8+升高（P＜0.01）。

本研究结果显示，甘露聚糖肽能显著提高放疗的鼻咽灶完全缓解率[OR=3.00，95%CI（1.82～4.97），P＜0.01]及颈淋巴结病灶完全缓解率[OR=2.77，95%CI（1.64～4.70），P＜0.01]。 同时可改善患者的免疫细胞水平，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平的合并结果分别为[OR=13.60，95%CI（4.43～22.76），P＜0.01]；[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]；[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]；[OR=0.52，95%CI（0.29～0.75），P＜0.01]；[OR=8.52，95%CI（2.59～14.45），P＜0.01]。对于鼻咽癌患者，注射甘露聚糖肽可能还具有防止白细胞因放疗引起的下降，但在注射过程中会引起患者低、中度发热，多为 37～38℃，持续 1～3 d，症状较轻，可自行退热，并不影响治疗过程。

本次系统评价存在以下局限：①未报告随机分配方法及分配方案的隐藏，而纳入的14篇文献中仅有1篇[12]采用随机数字表随机法，其余均为提及随机方法及是否分配隐藏；②未使用盲法进行评价；③未进行样本含量的估算，本研究中总有效率为80%～90%，因此需一定样本含量，并对其进行估算；④未报告退出/失访：均未予说明退出/失访情况，虽然研究前后病例数一致，亦未对脱落病例因采取ITT分析。

综上所述，甘露聚糖肽注射液治疗鼻咽癌可以提高铂类抗肿瘤药的近期疗效，显著改善患者的生活质量，同时减轻铂类引起的全身毒性反应。但该系统评价的RCT的质量等级较低，故应谨慎看待以上结果。今后的研究中应注意采用严格的随机分配方法，保证充分的分配隐藏，并采用盲法评价疗效，控制患者失访/退出达到最低限度，采用统一的疗效判定标准，同时最好能结合经济学评价。同时临床应用中尚需注意解决的如下问题：①明确最佳注射剂量及给药时间；②注意发热等不良反应，并给予对症处理；③加大制剂剂型、工艺研发，减少杂质，防止过敏事件发生；④今后的研究应尝试与其他药物联合应用于恶性胸腔积液的治疗。

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