吉非替尼治疗晚期复治非小细胞肺癌28例疗效观察

鲁治文，冯东君，李 岩

（1.宜兴市人民医院肿瘤科，江苏 宜兴 214200；2.七台河市人民医院医务科，黑龙江 七台河 154600；3.伊春市医院放射科，黑龙江 伊春 153000）

非小细胞肺癌(NSCLC)是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率只有12%-15%，晚期NSCLC的中位生存期约为8-10个月。局部晚期或晚期NSCLC采用联合化疗仅能使死亡风险下降26%-32%[1-4]，而且近年没有显著突破。对于经现有的各种治疗手段治疗失败的NSCLC患者，目前已无有效的治疗方法，因而仅能给予姑息对症治疗，以减轻患者的痛苦，改善生存质量，延长生存期。

分子靶向治疗是近年来进入肺癌临床试验的新治疗方法。吉非替尼(Iressa)(ZD1839)是2003年5月在美国上市的，开辟了NSCLC治疗的新途径。Iressa是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的分子靶向药物，它竞争性地与表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)结合。临床试验已证实：Iressa对放化治疗失败后的NSCLC患者仍有一定的疗效，包括生存质量的改善和生存期的延长[4]。我们从2005年6月至2010年2月应用Iressa治疗放化疗治疗失败的NSCLC 28例，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 入组标准 ①经组织学或细胞学证实的NSCLC；②经放化疗治疗失败发生胸腔内或远处转移者；③患者预期生存时间＞1个月者；④心、肝、肾等重要脏器功能正常；⑤血常规及血液生化检查均正常。

1.2 一般资料 入组病例28例，男性16例，女性12例，年龄45-76岁，平均56岁。临床分期：ⅢB期12例，Ⅳ期16例。腺癌20例，鳞癌4例，4例没有明确病理，考虑肺泡细胞癌。24例接受过超过4个周期的化疗，8例接受过放疗治疗，4例没有病理的为初治。其化疗的前具有具体检查明确客观临床观察指标，并经各项检查排除化疗禁忌，其肝肾功能、血象均正常，Karnofsky评分≥60分。病例选择情况见表1。

表1 病例选择情况（例）

1.3 药物及治疗方法 Iressa为阿斯利康公司产品。Iressa 250 mg/次，口服，每天一次，直到肿瘤进展(PD)或副作用不能耐受而中止治疗。

1.4 疗效评价 采用WHO标准判定疗效，完全缓解(Complete remission，CR)：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上；部分缓解(Partial remission，PR)：肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，持续4周以上；稳定(Stable disease，SD)或无变化（No change，NC）：肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，持续4周以上；进展(Progression disease，PD)：肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。此标准对肿瘤大小的测量为双径乘积的治疗前后对比。CR+PR为总有效率［4］，并用治疗前后患者的自我评价统计患者临床的主要症状改善情况。

1.5 统计学处理 采用成组设计资料的t检验统计学方法分析。

2 结 果

2.1 近期疗效 28例入组病例中4例达到完全缓解(CR)，8例部分缓解(PR)，0例稳定(SD)，16例PD。全组治疗总有效率为42.86%(12/28)，症状改善率为53.57%(15/28)。主要为气急好转，骨痛缓解，发热控制，乏力减轻，一般状态好转，有效者KPS评分从1个月后开始上升，平均上升4.3分。t检验：t＝2.147，P＝0.038。治疗前后KPS评分（健康状况自我评分标准即KPS评分标准，100分：身体正常，无任何不适；90分：能进行正常活动，有轻微不适；80分：勉强可进行正常活动，有一些不适；70分：生活可自理，但不能维持正常生活或工作；60分：有时需人扶助，但大多数时间可自理；50分：常需人照料；40生活不能自理，需特别照顾；30分：生活严重不能自理；20分：病重，需住院积极支持治疗；10分：病危，临近死亡；0分：死亡）差异有统计学意义。疗效见表2、表3。

表2 治疗前后KPS评分比较（分）

表3 治疗前后病情缓解比较（例）

2.2 毒副作用 最主要的毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度的皮疹，大部分在用药后1周内出现，一般无需特殊处理。1例死亡病例考虑肺纤维化病例，突发死亡。仅见少数病例出现轻度肝、肾功能损害。见表4。

表4 毒副作用

3 讨论

抗肿瘤新药Iressa(Gefitinib,ZD1839)是高特异性的表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂，能竞争性地结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶催化区的MgATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,从而达到抗肿瘤目的。有文献报道32%-84%的NSCLC有EGFR表达[5]，其中EGFR的过表达在鳞癌中多见(约84%)，腺癌及大细胞癌次之(65%-68%)，SCLC罕见。EGFR的表达水平高低与疾病进展、预后有一定相关性[6]，表达水平越高，TNM分期越高，出现淋巴结转移可能性越大,预后越差。Iressa主要用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)三线药物治疗。Iressa最早在日本获准单独用于复发性NSCLC的治疗，2003年5月在美国正式上市，目前国内临床应用越来越多。

国外日本大阪大学的Fukuoka[3]和美国Cornell大学SloanKettering纪念癌症中心胸部肿瘤组的Kris[7]主持IDEAL研究(Iressa Dose Evaluationin Advanced Lung Cancer)，结果显示，每日250 mg是合适剂量，疗效与500 mg剂量组相似，但500 mg剂量组副作用多，其证实Iressa有确切的临床抗肿瘤作用，可以用于已接受过含铂类化疗的晚期肺癌患者的二、三线治疗，可迅速缓解患者临床症状，提高生活质量,延长患者生存期。本组28例患者经Iressa治疗后4例获CR，8例获PR，0例获SD，16例PD。全组Iressa治疗有效率为42.86%，疾病控制率为53.57%，除1例病人死亡外，其余目前尚存。本组患者主要毒副作用为Ⅰ-Ⅱ度皮疹，其中有1例在最后因皮疹难忍终止服药。腹泻、肝功损害、呕吐、食欲下降、口腔炎等毒副作用均较轻微。1例女性患者治疗1个月后死亡，考虑间质性肺炎发生，发生率为3.57%（1/28）。本组研究缺点在于病例数较少，而且尚没有生存期等资料的统计，有待进一步研究。

总之，本组观察结果表明对于放化疗失败的晚期NSCLC病例，Iressa单药是一种有效且具有良好耐受性的分子靶向药物，其毒副作用轻微且勿需特殊处理，因此，Iressa值得在临床进一步推广应用。该药价格相对昂贵，只能对经济相对较好的患者进行，在农村开展治疗有一定困难。

[1]Bunn PA.Treatment of advanced non-small-cell lung cancer with twodrug combinations[J].J Clin Oncol,2002,20：3565-3567.

[2]简 红,廖美琳.IRESSA(ZD1893)治疗晚期复治NSCLC40例[J].中国肿瘤,2004，13(10)：625-626.

[3]Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(12)：2237-2 246.

[4]杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准—RECIST[J].循证医学,2004，4(2)：87.

[5]Nicholson RI，Gec JM，Harper ME.RGFR and cancer prognosis[J].EUR JCancer，2001，37（4S）：9-15.

[6]Prenzel N,Fischer OM,Streit S,et al.The epidermal growth factor receptors：critical mediators of multiple recaptor pathways[J].Curr Opin Cell Biol,1999,2：184-189.

[7]Kris MG,Natale RB,Herbst RS,et al.Efficacy of gefitinib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,insymptomatic patients with non-small-cell lung cancer：a randomizedtrial[J].JAMA,2003,290(16)：2149-2158.