盐酸舍曲林片生产工艺的优化

符永红，莫文纹，卢芳梅，林白云

（海南凯健制药有限公司，海南 海口 571000）

盐酸舍曲林(Sertraline hydrochloride)，化学名为(1S,4S)-4(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐[1]，属选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，临床上它对抑郁征、强迫症及惊恐障碍等疾病具有良好的疗效[2]。盐酸舍曲林是治疗抑郁症的较满意药物，不良反应少而轻，服用方便、安全，对于抑郁症可首选使用[3]。

盐酸舍曲林片是我公司申报的品种之一，按照工艺生产能生产出合格的产品，但是为了能提高产品的收率，我们对该品种进行了工艺优化，根据“药品注册现场核查管理和要求”在不发生Ⅰ类和Ⅱ类变更的基础上，进行优化改进。

1 仪器与药品

1.1 仪器 岛津LC—10ATVP高效液相色谱仪系统：LC—10ATVP泵、SPD—10ATVP检测器、Class—色谱数据处理仪、梅特勒电子天平、ZRS—8G智能溶出试验仪、MB－35卤素水分测定仪、F-20B万能粉碎机、ZS-350漩涡振荡筛、GHL-250高速混合机、FL—120型沸腾干燥机、ZP—35D型旋转式压片机、BG—150D型高效包衣机。

1.2 药品 盐酸舍曲林对照品（中国药品生物制品检定所提供）；盐酸舍曲林片剂(50 mg/片)为海南凯健制药厂生产管理部提供；微晶纤维素（台湾省明台）；磷酸氢钙（湖州展望药业有限公司）羧甲淀粉钠（湖州展望药业有限公司）；硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）；包衣粉（上海卡乐康包衣技术有限公司）。

2 处方工艺

2.1 处方组成 [每片用量（mg）理论素片重：0.146 g]盐酸舍曲林56，磷酸氢钙37，微晶纤维素40，羧甲淀粉钠12，硬脂酸镁1，OPADRY Y-1-70001。

2.2 制备工艺 将盐酸舍曲林、磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠分别过筛处理，混合，加入润湿剂，制软材，制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁，压片，最后包衣。

对本处方的制粒后颗粒含量及按照颗粒含量压完片后的片子外观、崩解时限、脆碎度及硬度及素片含量进行考察，结果见表1。

表1 盐酸舍曲林片各片试验结果

3 含量测定

按照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。

测定法：取盐酸舍曲林片颗粒适量，研细，精密称取适量（约相当于舍曲林50 mg），置100 ml量瓶中，加流动相适量，振摇使主药溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；另精密称取盐酸舍曲林对照品约56 mg，置100 ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取对照品溶液和供试品溶液各10 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，结果乘以0.8936，即得。含盐酸舍曲林按舍曲林计算含量应为32.5%-35.9%。另按照成品含量的检验方法对素片进行检验，结果见表1。

所检测的中间产品的含量合格，但是相对偏低，压素片的平均片重就会增大（理论平均素片为0.146 g）会使产品的收率减少。

为了能提高产品的收率，对本工艺进行优化，故重新分别取3个样按照检测方法进行检测，但是不对颗粒进行研细，直接精密称取颗粒适量（约相当于舍曲林50 mg）置100 ml量瓶中，加流动相适量，按照中间产品质量标准以上的步骤进行操作所得的颗粒含量分别为：33.9%、34.3%、34.0%。

通过本实验对比，检测颗粒含量不对颗粒进行研细就直接检测比按照标准对颗粒研细再检测含量明显增高。通过查阅文献[4]，发现羧甲淀粉钠作为片剂中的崩解剂内加和混粉一起进行湿法制粒，加水后羧甲淀粉钠能通过快速吸水，达到快速而显著溶胀，使原料能很好的溶出。但是研细的过程是在破坏羧甲淀粉钠遇水溶胀后起到的崩解作用，故使颗粒中原料含量偏低。因此要通过优化工艺来提高收率。

4 工艺优化

4.1 工艺的优化 对工艺进行筛选，在保持原来处方不变的情况下，依据原来的生产工艺进行优化，使处方和工艺不发生较大变化的情况下能提高收率。在原来工艺的基础上，同等的条件和环境下同时进行3个工艺实验。见表2。

表2 盐酸舍曲林片各工艺的筛选

通过对以上本处方的3个工艺制粒后颗粒含量及按照颗粒含量压完片后的片子崩解时限、脆碎度及硬度及素片含量进行考察，结果见表3。

表3 盐酸舍曲林片优化工艺的试验结果

通过以上3个工艺结果，发现工艺1和2的颗粒和素片含量按照原标准检测(取样品,研细)和不按照原标准(即直接取样品不对样品进行研细,)有较大的差别。处方3的颗粒和素片含量按照原标准检测(取样品,研细)和不按照原标准检测(即直接取样品不对样品进行研细)结果没有较大的差别，且比较接近理论值。再对3个工艺所生产的片进行溶出度测定。

按溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录ⅩC第二法），pH 4.5的醋酸盐缓冲溶液900 ml为溶出介质，转速为75 r/min，第5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟取样。测定处方1和处方2的溶出度，并与对照片比较结果如下：

（1）工艺1和工艺2制备过程中，易成粒，颗粒流动性好，硬度较高，但是溶出不完全，可能是羧甲淀粉钠经过水制粒后，形成的溶胀，使颗粒硬度高，导致颗粒微崩解缓慢。

（2）工艺3在工艺2基础上，以羧甲淀粉钠外加做崩解剂的方法，所得片子片面光洁，硬度较高，脆碎度合格；30 min溶出基本完全，溶出曲线符合要求。

（3）从制备过程和体外溶出数据综合考虑，认为工艺3易制粒，颗粒流动性好，制得的片子光洁美观，有适宜的硬度，适合包衣，溶出度高，溶出均一性好，故把工艺3的的工艺确定为最终工艺。

4.2 影响因素考察

4.2.1 影响因素用样品的制备及测定结果 取工艺3生产的样品的包衣片，用于影响因素试验。

4.2.2 影响因素考察 参照中国药典2000版二部附录的要求，进行影响因素试验。

（1）强光照射试验：试验样品置于玻璃平皿，在低温光照仪(LS-2000A)中放置10 d，照度维持在（4500±500）Lx，分别于第5天和第10天取样检查，结果见表4。光照试验结果表明：样品经光照10 d后各项指标均无明显改变，说明本品在强光条件下稳定。

（2）高温试验：将试验样品置于玻璃平皿中，在60℃的恒温箱中放置10 d，分别于第5天和第10天取样，进行检测。试验结果见表5。结果表明，60℃加热5 d、10 d后，有关物质、溶出度、顺反异构体、光学异构体和含量均无明显改变，结果说明在高温条件下较稳定。

表4 光照试验盐酸舍曲林片考察结果

(3)高湿度试验：将试验样品放入玻璃平皿中，置于相对湿度92.5%和相对湿度75%的环境中，在25℃下放置10 d，分别于第5天和第10天取样，进行各项检查。试验结果见表6和表7。

表5 高温60℃试验盐酸舍曲林片考察结果

表6 RH92.5%试验盐酸舍曲林片考察结果

表7 RH 75%试验盐酸舍曲林片考察结果

结果表明，RH 92.5%环境中放置5 d后，片重增加超过5%，故不对其他指标进行考察。RH75%条件下10 d片重略有增加，样品的外观为类白色，含量、溶出度、有关物质、光学异构体、顺反异构体均未见明显改变。试验结果提示本品应防潮保存。

（4）结论：采用本处方工艺3制备的盐酸舍曲林片，经初步的稳定性考察，结果表明处方稳定，制剂采用的处方和工艺可行，稳定性进一步考察见长期试验和加速试验。

5 放大试验和处方工艺考察

采用处方工艺3的原、辅料组成与制备工艺，进行三批放大试验，每批按10000片投料，批号060708、060713、060718。三批放大试验的收率分别为93.1%、93.6%、93.2%。按市售包装，至恒温恒湿箱中进行稳定性试验，设定温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%，于第0、1、2、3、6个月，测定其脆碎度、相对标示含量。溶出度，以确定工艺的稳定性。溶出度均大于85%，与0个月数据无明显差别；三批片重差异结果均在±5%范围之内：060708为3.0%，060713为2.6%，060718为3.1%。稳定性考察结果见表8。

6 讨论

本处方工艺操作过程极为简单，操作和工艺条件易于掌握和实施，质量易于控制，三批放大试验批间重现性好，批内差异小，产品收率提高，生产效率高，损耗小，适用于工业化的大生产。统计结果表明，采用优化后的工艺生产出的产品外观、脆碎度、溶出度及加速实验均符合规定，产品质量稳定，该工艺是切实可行的。

表8 3个批次稳定性考察结果

[1]孙乐盈，虞心红，张 吴,等.盐酸舍曲林的合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2004,35(9):569-571．

[2]杜文华,易祖芹.舍曲林的临床应用进展[J].医药导报,2000,19(5):4794-4800．

[3]王东波,张 弓.舍曲林与阿米替林治疗抑郁症的疗效比较[J]．医药导报,2005,24(6):488-489．

[4]郑俊民译.药物辅料手册[M].4版.北京:化学工业出版社,2004:667-670．