缓释氟尿嘧啶术中植入治疗食管癌的临床研究

庞文广，叶 敏，伍硕允，庞景灼

(江门市中心医院胸外科，广东 江门 529030)

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，治疗上多采用手术为主的综合治疗。术后常规化疗效果并不十分理想，且有严重的毒副作用[1-2]。术后复发率和转移率较高，是术后死亡的主要原因，而复发的主要原因多是由于术中未完全清除肉眼无法分辨的微小病灶。新型缓释制剂氟尿嘧啶(中人氟安)的研制成功，有望成为新的治疗手段。术中植入缓释氟尿嘧啶可针对切除区域和局部淋巴结中无法分辨的微小病灶，并使局部长时间保持高药物浓度，在杀灭残存的癌细胞的同时，最大限度的减少化疗药物的全身毒副作用[3]。我院自2008年1月至2009年3月，采用术中局部植入缓释氟尿嘧啶的方法，对食管癌术中植入该药物的早期区域性化疗安全性及对术后局部复发率的影响进行初步评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择江门市中心医院2008年1月至2009年3月60例行根治术的食管癌患者，随机分为治疗组（术中植入缓释氟尿嘧啶）和对照组（无植入缓释氟尿嘧啶），每组均为30例。治疗组年龄55-68岁（中位年龄62岁），男24例，女6例；对照组年龄56-69岁（中位年龄64岁）岁，男25例，女5例。两组在年龄、性别上差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 缓释氟尿嘧啶（商品名：中人氟安）规格为0.1 g。所有患者术前经常规系统检查，无手术禁忌证。患者按常规行根治性手术，术后病理确诊为食管癌，而且切缘阴性。治疗组在手术结束前将缓释氟尿嘧啶植入瘤床、可能有淋巴转移的区域和可疑亚临床肿瘤病灶区域，剂量为15 mg/kg，并表面喷洒生物蛋白胶固定。植入范围距吻合口至少3 cm以上[4]，以避免化疗药物对吻合口的愈合产生影响。对照组行根治性手术后不植入药物。所有患者术后均予常规辅助静脉化疗。

1.3 近期观察指标 术后10 d连续观察缓释氟尿嘧啶对手术可能造成的不良影响，包括:术后并发症（胸腹腔出血、胸腹腔感染、吻合口瘘、肠梗阻、胸腔引流管拔管延迟）和化疗全身不良反应（白细胞下降、肝肾功能损害、骨髓抑制、发热）以及呕吐、腹痛等不良反应。

1.4 远期观察指标 所有患者出院后均在术后1年内和（或）1年后行胸部CT及胃镜检查，观察是否局部复发。

1.5 统计学分析 各组统计资料用SPSS软件分析，用卡方检验。

2 结果

2.1 近期观察指标结果 治疗组与对照组均未出现胸腹腔内出血、伤口感染、吻合口瘘、肠梗阻并发症，术前及术后复查血常规、肝肾功能，均未见明显骨髓抑制和肝肾功能损害。不良反应主要表现为术后发热、轻度白细胞下降，肝肾功能轻度受损、胸腔引流管拔管时间长（大于1周）、呕吐。近期观察指标结果见表1。

2.2 远期观察指标结果 所有患者出院后均在术后1年内或1年后行胸部CT及胃镜检查，结果见表1。

表1 两组不良反应和远期疗效比较（例）

3 讨 论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，有手术、放疗、化疗等多种治疗方法，但效果以手术为主的综合治疗最好。对食管癌除应切除受癌侵犯的周围组织及局部淋巴结外，还要求至少在癌上下切除5-7 cm，并在健康组织处吻合。食管癌术后复发的重要原因多因为手术未完全清除肉眼没有见到的微小病灶所致[5]。食管癌发现时多为中晚期，肿瘤可侵犯全层食管，而且食管无明确意义的浆膜层，肿瘤扩散到食管床较容易。由于术后体内荷瘤量最小，患者出现“免疫极度抑制期”,而且癌细胞分裂增殖速度变快。原发肿瘤病灶切除后，残存于胸腹腔内的癌细胞将在24 h内发生动力学改变[6]。原发病灶切除后7 d内，隐匿残留癌细胞对胸腹腔内化疗最敏感，是化疗的最佳时机[7]。选择有效的药物、最佳给药途径和确立最佳给药时间是决定化疗效果的关键。因此术后尽早给予化疗药物将会为患者生存率的提高提供有利时机。化疗是治疗肿瘤的重要手段，氟尿嘧啶(5-Fu)是食管癌化疗的传统经典药物，但全身化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内其他正常组织和细胞造成损害。化疗疗效的提高在很大程度上取决于化疗药物在肿瘤组织内的有效药物浓度维持足够长的时间，缓释氟尿嘧啶应用高分子骨架及膜层技术来控释药物，术中植入2 h后人体外周血中即可测到浓度均约0.12 μg/ml的氟尿嘧啶，约72 h血药浓度达到峰值，平均约为（0.56±0.23）μg/ml，随着时间的推移，血药浓度缓慢下降并持续维持在0.1 μg/ml，有效浓度约持续20 d[8]。其作用时间可覆盖绝大多数增殖期的细胞，从而解决了氟尿嘧啶注射液腹腔化疗和全身化疗存在的局部有效药物浓度与维持时间不足的问题，从而提高疗效。缓释氟尿嘧啶在术中植入后，可使肿瘤局部药物浓度为静脉化疗的20-500倍，缓释作用时间达15 d以上，有效药物浓度扩散距离3-7 cm，可使局部持续处于高浓度的5-Fu环境中。在术中所见肿瘤种植以及术后易转移部位(如:瘤床、邻近切缘组织、清扫淋巴结后创面、淋巴回流途径未清扫淋巴结如腹膜后淋巴结等)植入，可杀死游离的癌细胞和淋巴结构内微转移癌灶，控制或延迟术后肿瘤复发。且药物可望经过淋巴吸收，使淋巴道保持高浓度抗癌药物，从而达到淋巴化疗的目的。药物吸收经门静脉到达肝脏，对肝内转移灶的治疗和预防肝转移也有一定的作用，而外周血药物浓度较静脉化疗低，故毒副作用小。本组30例术中植入缓释氟尿嘧啶均未出现腹腔内出血、感染、吻合口瘘、肠梗阻，术后复查血常规、肝肾功能，未见明显骨髓抑制和肝肾功能损害，证明缓释氟尿嘧啶术区植入在食管癌治疗中是安全的，具有良好的耐受性。术后1年内复发率治疗组较对照组低，两者有显著性差异。初步得出缓释氟尿嘧啶术区植入可降低术后1年肿瘤复发率的结论。

缓释氟尿嘧啶是提高食管癌治疗水平的新辅助手段之一，其独特的给药方式对肿瘤的靶向杀伤作用和极低的毒副作用都将为食管癌的治疗提供良好的前景。缓释氟尿嘧啶术区植入已经在胃癌、结肠癌等消化道恶性肿瘤及乳腺癌上应用，证明是安全有效的，是提高治疗水平的新辅助手段之一，为癌症的治疗提供良好的前景，但缓释氟尿嘧啶对食管癌患者术后的长期生存率及生活质量的影响还有待进行长期、大样本、多中心的研究。

[1]Golderg JA,Kerr DJ,Watson DG,et al.The pharmacokinetics of 5-fluorouacil adminitered by arterial infusion in advanced colorectal hepatic metastases[J].Br J Cancer,1990,61(6):913-918.

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[4]Yan TD,Stuart OA,Yoo D,et al.Perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy[J].J Transl Med,2006,4:17.

[5]冼美生.食管鳞癌癌旁上皮改变及早期癌变形式的研究[J].中华病理学杂志,1984,13(4):185.

[6]Yan TD,Stuart OA,Yoo D,et al.Perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy[J].J Transl Med，2006,4:17.

[7]Sethna KS，Sugarbaker PH.New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy[J].Cancer Therapy,2004,2（A）:79-84.

[8]刘华顶，王世亮，武四化，等.缓释氟尿嘧啶植入剂在大肠癌患者的药动学研究[J].中国新药杂志,2005,14（10）:1191-1201.