长期小剂量阿奇霉素治疗支气管扩张症的疗效观察

顾晓花, 沈 策

支气管扩张症(支扩)是常见的呼吸系统疾病,也是导致呼吸道疾病死亡的重要原因[1]。支扩是慢性气道炎症引起的支气管不可逆扩张,主要表现为反复咳嗽、咳痰、呼吸困难或反复咯血。支扩极易合并感染,常见病原体有铜绿假单胞菌、分枝杆菌、流感嗜血杆菌和真菌等,治疗方面除了既往的抗感染治疗外,大环内酯类抗生素的免疫调节治疗方面近来也引起相当的重视。我们收治了2007年7月至2008年8月期间的支扩合并感染的患者,予小剂量阿奇霉素治疗6个月,发现效果良好,现报道如下。

材料与方法

一、研究对象

(一)病例选择 共入选患者35例,男25例,女10例,年龄39～73岁。

(二)入选标准 ①病例选自门诊及住院的支扩患者,有反复咳嗽、咳痰或合并咯血症状;②胸部CT检查证实为支扩;③FEV1占预计值 40%～80%;④血气分析无呼吸衰竭表现(即PaO2＞60 mmHg,PaCO2＜50 mmHg);⑤依从性良好,能完成观察周期并配合治疗。

(三)排除标准 ①严重的呼吸衰竭需机械通气治疗者;②重度肺源性心脏病伴心力衰竭者;③合并其他脏器严重疾病,如严重冠心病、高血压、未控制的糖尿病、肝肾功能不全等;④肺功能FEV1占预计值小于40%。

二、研究方法

(一)治疗方法 入选病例在就诊时均予经验性抗生素治疗,包括阿莫西林、哌拉西林、头孢他啶、头孢哌酮、左氧氟沙星和莫西沙星等,治疗1周症状好转以后停用静脉补液,加用口服阿奇霉素,剂量为每周2次,每次250 mg,维持治疗6个月。期间若有急性加重需到医院就诊或增加随访次数,并可酌情加用抗生素、化痰药、止咳药(如累计使用阿奇霉素之外的抗生素超过8周需剔除)。6个月后进行疗效观察。

急性加重评定标准参考Kim等[2]的标准,至少满足以下9项中的4项：①痰量或痰色的改变;②呼吸困难加重;③咳嗽加重;④发热;⑤喘息加重;⑥全身情况不适或活动量明显下降;⑦肺功能减退;⑧胸部影像学上可见肺部病灶的进展;⑨肺部听诊的变化。

(二)观察项目

1.治疗开始半年内急性加重的次数(以病历卡记录及随访记录为准)、痰量的变化、痰细菌学培养的结果、肺功能的变化(采用德国耶格公司的肺功能仪)。

2.回顾治疗前半年内(未用阿奇霉素治疗)的急性加重次数(以病历卡就诊记录为准)及开始治疗时的每日平均咳痰量。

三、统计学方法

结 果

一、治疗前后急性加重次数和痰量的变化

所有患者完成了随访,无患者退出或被剔除。阿奇霉素治疗半年中患者的急性加重次数较治疗前的半年里明显减少,自觉咳嗽、咳痰、气促、发热等症状改善;观察期间平均加重次数由治疗前的4.0次减少为2.2次,前后两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗半年后记录的平均每日咳痰量较开始治疗时亦明显减少,咳痰量由治疗前的每日0.068 L减少为0.034 L,前后两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

二、治疗前后痰培养结果的变化

入选患者使用阿奇霉素治疗半年后复查痰培养(晨起漱口后的第1口深部咳出的痰液),发现痰液微生物学的细菌谱发生了变化,痰培养的总体阳性率降低,尤其铜绿假单胞菌的阳性率明显降低(见表1)。

表1 治疗前后痰细菌学检查结果比较Table 1.Change of sputum culture results after therapy

三、治疗前后肺功能的变化

患者治疗前后检查肺功能发现反映小气道功能的肺功能指标明显改善(见表2)。

表2 治疗前后肺功能的变化Table 2.Change of lung function following therapy

讨 论

支扩是一种气道破坏性慢性炎症性疾病,病因目前仍不明确,研究表明遗传相关性疾病(如肺囊性纤维化)、免疫缺陷性疾病(如AIDS)、风湿性疾病或慢性阻塞性肺疾病等均可引起支扩表现[3]。临床表现主要为咳黏性、脓性或者韧性的痰液,痰量与呼吸道功能减退密切相关[4]。治疗方面主要分为急性加重期的突击治疗和缓解期的维持治疗。支扩患者较多合并铜绿假单胞菌感染,本研究也观察到了此现象,随着铜绿假单胞菌感染减少,患者的症状也有改善。故目前对于支扩患者急性期的抗生素治疗策略是必须使用对铜绿假单胞菌有抗菌活性的抗菌药物,尤其是对那些初始使用其他抗生素治疗效果不佳的患者。其具体机制可能是阿奇霉素能抑制铜绿假单胞菌产生很多毒性物质,如外毒素、蛋白酶、生物膜形成、黏附运动等[5-6],从而抑制了细菌的活力。

本研究同时发现阿奇霉素亦能减少气道其他细菌的定植和繁殖,如金葡菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等,目前没有对于细菌本身作用机制的相关报道,可能与大环内酯类抗生素对气道上皮的炎症因子(如IL-6,IL-8,TNF-α等)、防御素、黏附分子、上皮-黏膜屏障等均有调节作用[7],从而改变宿主的免疫功能有关。但由于本研究收集例数相对偏少,痰培养阳性率偏低,故有待进一步临床观察了解阿奇霉素对细菌的作用。

而对于急性期后的维持治疗,很多研究都有类似的观点,即需要长期使用抗生素来抑制气道细菌的增殖。但是诸多临床经验表明长期预防性使用抗菌药物会有较多不良反应和形成抗菌药物耐药,且不会改善患者的肺功能。但是大环内酯类抗生素的独特作用机制却能实现这个目标。近来研究表明大环内酯类抗生素能改善支扩患者的临床症状并且能减缓肺功能的恶化[8],而并未发现其严重的不良反应或耐药产生。这与本研究观察到的现象是一致的。本研究观察到长期小剂量阿奇霉素能减少痰量、减少急性加重次数并能提高支扩患者的肺功能,主要表现在FEV1、PEF等小气道指标,这可能与抑制气道上皮来源的基质金属蛋白酶有关[9],也可能与减少气道分泌物后减轻小气道阻塞性病变有关。

当然,除了口服大环内酯类抗生素作为维持治疗的方案,吸入气道扩张剂和皮质激素对于支扩患者的症状和肺功能的改善亦可能有益处,尽管作用机制不尽相同,目前这些并未在本研究中探及。

关于大环内酯类抗生素治疗支扩等气道慢性炎症的具体作用机制目前仍不是很清楚,但阿奇霉素等大环内酯抗生素对于支扩等疾病的治疗中可能通过抑制细菌毒力和对宿主的免疫调节作用而改善气道慢性炎症,从而改善通气功能,因此长期小剂量口服阿奇霉素治疗支扩在临床上是可行的;具体内在机制有待进一步研究和探讨。

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