益气养阴方药治疗2型糖尿病随机对照试验的系统评价*

李可建，马丽虹

(山东中医药大学，山东济南 250355)

糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷及(或)其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性终身疾病，慢性高血糖会引起全身血管、神经的损伤，导致各脏器功能不全和衰竭。在全世界范围内，2型糖尿病占糖尿病的绝大多数，且患病率呈高速增长的趋势。近年来，益气养阴方药被广泛应用于2型糖尿病的治疗过程中，并有大量临床试验研究其有效性，但目前尚未见相关系统评价研究。本研究旨在系统评价益气养阴方药治疗2型糖尿病的临床疗效，筛选优势方药。

1 资料与方法

1.1 文献检索

至2007年11月，采用计算机和手工相结合的方法检索中医药治疗2型糖尿病相关文献，检索范围包括中国生物医学文献数据库、清华同方系列数据库、中国医用信息资源系统、PubMed医学文献检索服务系统、Cochrane图书馆中Cochrane系统评价资料库及Cochrane对照试验注册资料库(各数据库文献检索的起始日期以各数据库收录的最早文献日期为准)，并追踪查阅综述的参考文献。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 (1)试验采用随机对照设计方案:文章中出现“随机分组”字样;或文章中采用抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表、计算机编码等方法分组者;或文章中表明采用“区组随机法”、“分层随机法”分组;(2)诊断标准明确，为国际或国家认可。糖尿病诊断标准可为世界卫生组织1985年或1999年公布的糖尿病诊断标准，全国糖尿病研究专题会议提出、1980年经卫生部审批的糖尿病暂行标准等;中医证型诊断标准可为中国中医药学会消渴病专业委员会制定的《消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准》、卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》、中华人民共和国中医药行业标准等;(3)纳入患者均为2型糖尿病;(4)试验措施为益气养阴方药:中成药所属治法分类标准首先参照国家药品监督管理局安全监管司、国家药品监督管理局药品评价中心编制的《国家基本药物－中成药》(人民卫生出版社，2002年)，其次参照陈馥馨主编的《新编中成药手册(第二版)》(中国医药科技出版社，1998年);中药汤剂所属治法分类标准参照新世纪全国高等中医药院校规划教材《方剂学》(中国中医药出版社，2002)、彭怀仁主编的《中医方剂大辞典》(人民卫生出版社，2000年)，若是自拟方，其治法确定依据研究人员组方立意;(5)治疗基线状况明确、均等;(6)采用国际或国家认可的糖尿病判效标准，至少包括显效率、有效率、不良反应发生率、残障率、恶化率、病死率、日常生活活动能力、生存质量评估等终点指标中的一项。

1.2.2 排除标准 (1)试验未明确分组方法;试验采用非随机分组;或文章中以“随机抽样法分组”、“随机设立……组”、“随机选定……组”等字样描述分组过程;或采用半随机分组:按生日、住院日、住院号、门诊号等末位数字或入院顺序分组;(2)试验所纳入患者出现糖尿病酮症酸中毒、糖尿病性高渗性非酮症性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病性心脑血管疾病等严重并发症，或合并其他严重功能性、器质性或精神性疾病;(3)试验措施受其他治疗措施干扰;(4)采用相互对照;(5)自拟判效标准，或仅以中间指标作为判效标准，或仅采用糖尿病并发症判效标准。

1.3 文献筛选方法

一次筛选:根据检索出的引文信息如题目、摘要，筛除明显不合格文献，剩余文献查找原文并复印或打印;二次筛选:阅读全文，根据文献选择标准，排除肯定不合格文献;三次筛选:文献一旦被排除将不再录用，因此，如果文中提供的信息不全面而不能确定，或者有疑问、有分歧者先纳入待评价研究，通过与作者联系获得相关信息后再决定取舍或在以后的选择过程中进一步评价。

1.4 文献资料提取

收集合格文献相关信息，主要包括试验组与对照组病例数、平均年龄、性别比例、方法学特点、随机分组方案是否隐藏、试验措施用法、对照方法、疗程、是否有脱落病例、随访时间、主要结局、不良反应等。

1.5 文献质量评价标准

采用Jadad评分标准评价纳入研究质量，描述随机分组方法、随机分组方案隐藏、盲法、盲法方案、意向治疗分析5个方面各得1分，得分大于等于3分为高质量文献，小于3分为低质量文献。

1.6 统计分析方法

应用Revman4.2.10对所收集的数据进行统计，主要统计过程包括异质性检验、Meta-分析、漏斗图分析、敏感性分析。进行Meta-分析时，当异质性检验结果P>0.05时，采用固定效应模型(fixed effects model);当异质性检验结果P≤0.05时，采用随机效应模型(random effects model)，并根据可能导致临床异质性的主要方面进行亚组分析，明确异质性来源。

1.7 效应指标

计数资料采用相对危险度(Relative risk，RR)、率差(Risk difference，RD)，计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)。上述效应指标均计算99%可信区间(confidence intervals，CI)。

2 结果

2.1 文献检索与选择结果

共检出中医药治疗2型糖尿病文献2860篇，通过引文信息筛除明显不合格文献675篇，因设计方案为非随机对照试验、研究对象不符、试验措施不符、相互对照、判效标准不符、治疗基线状况不明确等原因，筛除不合格文献2167篇，共18项试验纳入本项研究[1～18]。

2.2 纳入研究概述

所有纳入研究均在国内进行，无临床多中心协作研究。所有纳入研究均采用世界卫生组织1980年、1985年或1999年公布的糖尿病诊断标准。4项研究试验措施为生脉散制剂，2项研究试验措施为玉女煎，其余12项研究均为自拟方。3项研究采用优降糖标准对照[7、9、10]，1 项研究 采 用 安慰剂对照[8]，其余采用空白对照。所有纳入试验均明确疗程，最长180d，最短28d。所有研究判效标准明确，无基线状况不一致及脱落病例报道，无日常生活活动能力及生存质量评估报道。

2.3 纳入研究方法学质量

1项研究采用随机数字表法随机分组[13]，其他研究均未介绍随机分组方法，所有研究均未进行随机分组方案隐藏，均未采用盲法;1项研究进行随访，随访时间为1年[16]。采用Jadad评分标准对每项研究的方法学质量进行评价，得分均低于3分，属低质量研究。

2.4 统计结果

2.4.1 总有效率比较的Meta-分析结果 表1显示，18项研究以总有效率(包括显效和有效)、无效率为判效指标，以试验措施为分层因素分亚组统计。

表1 益气养阴方药治疗2型糖尿病总有效率比较的Meta-分析结果(s)

表1 益气养阴方药治疗2型糖尿病总有效率比较的Meta-分析结果(s)

01生脉散制剂何 887 77/84 60/78 1.19(0.99，1.43)姜 67 27/30 19/30 1.42(0.96，2.10)卢 66 27/30 17/30 1.59(1.02，2.47)赵 62 24/27 21/27 1.14(0.83，1.57)合并效应量(固定效应模型)155/171 117/165 1.28(1.11，1.47)异质性检验 χ2=3.89，df=3(P=0.27)，I2=23.0%合并效应量检验 Z=4.40(P<0.0001)02玉女煎陈 1482 38/42 27/38 1.27(0.95，1.71)袁 1481 44/48 32/48 1.38(1.03，1.83)合并效应量(固定效应模型)82/90 59/86 1.33(1.08，1.63)异质性检验 χ2=0.23，df=1(P=0.63)，I2=0%合并效应量检验 Z=3.54(P=0.0004)03渴乐宁周 644 23/33 29/32 0.77(0.55，1.07)效应量检验 Z=2.05(P=0.04)04克糖养心口服液马 654 25/33 9/33 2.78(1.28，6.03)效应量检验 Z=3.40(P=0.0007)05施今墨方黄 889 55/60 49/60 1.12(0.93，1.35)效应量检验 Z=1.59(P=0.11)06四黄消渴饮黄 931 66/80 52/80 1.27(0.99，1.63)效应量检验 Z=2.46(P=0.01)07消渴合剂刘 1118 59/64 44/58 1.22(0.98，1.50)效应量检验 Z=2.36(P=0.02)08益气养阴方张 1357 31/36 22/35 1.37(0.94，2.00)效应量检验 Z=2.15(P=0.03)09益气养阴汤田 1671 30/34 16/34 1.88(1.14，3.08)效应量检验 Z=3.27(P=0.001)10自拟方荣 1699 49/56 36/56 1.36(1.02，1.81)效应量检验 Z=2.76(P=0.006)11参芪降糖胶囊李 1774 47/50 30/46 1.44(1.08，1.93)效应量检验 Z=3.22(P=0.001)12自拟降糖方唐 1785 52/57 38/54 1.30(1.01，1.67)效应量检验 Z=2.67(P=0.008)13自拟方阮 2016 52/62 36/56 1.30(0.97，1.75)效应量检验 Z=2.33(P=0.02)14复脾汤李 2077 52/70 35/65 1.38(0.98，1.95)效应量检验 Z=2.39(P=0.02)

2.4.2 敏感性分析结果 表2显示，对生脉散制剂亚组Meta-分析结果进行敏感性分析。

表2 生脉散制剂治疗2型糖尿病总有效率比较的统计结果敏感性分析

3 讨论

3.1 临床疗效

总有效率比较的RR值是衡量临床疗效的重要效应指标。总有效率比较的合并RR值均大于1，且99%CI不包含1的益气养阴方药，包括生脉散制剂、玉女煎、马洪波的克糖养心口服液[8]、田乃定的益气养阴汤[13]、荣晓华的自拟方[14]、李凤玲的参芪降糖胶囊[15]、唐桂兰的自拟降糖方[16]，统计结果提示上述方药治疗2型糖尿病有效。

3.2 统计结果稳定性分析

敏感性分析可定性的衡量Meta-分析结果的稳定性。表2显示，逐一排除某项研究，重新进行的Meta-分析结果与排除前的统计结果比较，无质的改变，提示生脉散制剂亚组统计结果稳定性较好。玉女煎亚组共2项研究，排除研究袁1481，剩余研究统计结果99%CI包含1，出现质的改变，提示该统计结果不稳定。

3.3 优势方药筛选

综合临床疗效和统计结果稳定性分析，本研究推荐的治疗2型糖尿病的优势益气养阴方药为生脉散制剂;其他益气养阴方药因无统计学意义或统计结果不稳定，暂不作为本研究推荐的治疗2型糖尿病方药。

3.4 局限性分析

纳入研究质量低是影响上述统计结果可靠性、真实性的最重要原因:(1)多数研究随机方法不明确，均未进行随机分配方案隐藏;(2)多数研究将诊断标准完全等同于纳入标准;(3)均未采用盲法;(4)均未介绍研究者及患者依从性情况;(5)多数研究无随访;(6)所有研究的样本数均未进行估算;(7)统计分析均不进行可信区间估计。另外，潜在的临床异质性、可能的发表性偏倚也是影响该系统评价结论的因素。

综上所述，Meta-分析结果提示生脉散制剂治疗2型糖尿病有效，且敏感性分析提示该结果稳定性较好，但由于纳入研究质量普遍较低、潜在的临床异质性等因素的影响，降低了上述结果的可靠性和真实性。因此，目前证明益气养阴方药治疗2型糖尿病安全有效的证据尚不够十分充分。要进一步验证其疗效及安全性，尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机对照试验。

本系统评价无利益冲突。

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