中国中西医结合皮肤病研究的过去、现在和未来（二）

秦万章

（复旦大学附属中山医院，上海 200032）

（接上期）

2 中国中西医结合皮肤病研究的现状

我国中西医结合皮肤病研究的现状可谓是百花齐放、百家争鸣，从中西医结合研究的思路与方法来说有：一方一药的结合；辨病与辨证相结合；从微观辨证到辨证微观化的结合。这些研究都取得可喜的成绩。纵观全局，成果和内容颇多，不尽其说，从其研究的发展趋势来说，主要集中在几个重要的研究热点：变态反应和自身免疫病；银屑病；美容性皮肤病。现就其中有代表性疾病的部分内容加以探讨，来了解皮肤病中西医结合的研究现状。

2.1红斑狼疮的研究 红斑狼疮为自身免疫性疾病之一，按其病情轻重度波谱，可分为慢性盘状红斑狼疮（DLE），深部红斑狼疮（PLE），亚急性皮肤型红斑狼疮（ScLE），系统性红斑狼疮（SLE），重叠型红斑狼疮（OLE）及其亚型混合性结缔组织病（MCTD）等。近年来本病有日渐增加的趋势，国内外颇为重视。中西医结合自60年代起已初见端倪，近代取得较多成果。我们自1977年以来，首次探索雷公藤治疗红斑狼疮的观察，在先后研究的15篇临床治疗论文中，近30年来共系统观察1 107例各型红斑狼疮。其中997例有不等程度疗效，有效率为90%，显效率占48.5%，包括以皮损为主的DLE、PLE及ScLE，其中炎症性较为明显的红斑、多形红斑、环形红斑、廻旋状红斑以及SLE的水肿性蝶形红斑疗效最为显著，对PLE的炎症性结节、斑块消退亦较快，全身症状、有关体征以及实验室观察改善亦很明显。其中，大家最为关注的是系统性红斑狼疮（SLE），它是红斑狼疮的代表性疾病，素有症状复杂，病情凶险，预后较差的概念，我们亦选择SLE作为雷公藤治疗研究重点，先后共观察885例SLE。在先后30年研究的跨度里，885例SLE一般治疗2～5个疗程（每8周为1个疗程）。治疗结果：其中789例取得不同程度的疗效，总有效率为89.1%，显效率46.7%，通常1～3周见效，1～2个月达到显著疗效，观察期2～4年不等，治疗后患者主观症状、客观体征以及相关的实验室检查包括免疫测定均有不同程度改善。

30年来在研究雷公藤治疗红斑狼疮有效基础上，按照中西医结合研究的思路我们一直对其进行制剂和内容的改革，希望提高和创新。在制剂改革过程中，我们遵循以下指导原则。

（1）雷公藤原生药不变，即30年来我们一直坚持沿用和采购福建武夷山区、大金湖地区的建宁、泰宁、光泽的雷公藤去皮根原药材，即我们所说的“雷公藤之乡”的道地药材。

（2）目的是提高疗效，减少不良反应，从简、验、便、廉着眼。

（3）根据中西医结合理论指导的原则，即中医对红斑狼疮的认识。关于其病因病机，目前有两大论述：一是肾虚发病学说，亦即是以“肾”为主的阴阳不平衡及其调节机能的障碍，阴虚阳亢是本病的主要表现。故有“阴虚内热”、“阴虚火旺”、“气阴两虚”、“阴阳两虚”等有关证治。二是血证发病学说，认为阴阳不平衡，气血失去调节，就易产生气的停滞和血的瘀积，导致血瘀、血热、血虚，按血证立说，采取调血论治有其现实意义。

在我们30年来沿用的制剂中共有11种制剂，按其脉系：

从改变的沿革来说，我们30年来由单纯的雷公藤糖浆及片剂改革成复方三藤糖浆进而发展成三藤片剂、三色糖浆再进而发展为三色片剂。在此基础上，我们又开展复方颗粒剂的研究，进而发展到抗敏1号袋泡茶和抗敏3号袋泡茶的研制，从多年的临床观察应用来看，都各有长处，深得患者的欢迎。如早期的三藤糖浆（片）和三色糖浆（片）的观察。

（1）三藤糖浆（片）由雷公藤、红藤、鸡血藤组成，雷公藤主要有活血化瘀、清热凉血、消炎消肿作用；红藤主要有清热凉血、活血化瘀作用；鸡血藤主要有补血行血、活血调经功能。它们均有许多化学成分及活性，实验证明诸药相辅相成，协同应用，不仅抑制B细胞的多克隆抗体产生，对其抗体形成途径的调节亦有明显作用，更重要的还在于有增强细胞免疫的调节功能。

（2）三色糖浆（片）以雷公藤、丹参、黄芪等为主药，雷公藤主要有清热凉血、活血化瘀、消炎消肿等作用，是治疗本病的基础；丹参自古以来即为活血养血的要药，其主要功能有活血化瘀、凉血消肿、祛瘀生新、除烦安神等功用；黄芪主要作用有补气、利水、益肺肾的功能。近代研究它们均有许多有效的化学成分及活性。上述诸药，相辅相成，发挥协同作用，不但能提高疗效，而且能减少不良反应，通过具有清热凉血、活血化瘀、养血益气作用的三色糖浆（片）治疗，随着临床表现改善的同时，多项免疫指标亦有相应的改善，故而考虑三色糖浆（片）治疗红斑狼疮的主要作用机理是影响体液免疫、细胞免疫及其有关调控的改变。

（3）上药一号方治疗SLE的研究，由于受到速溶咖啡服用方便的启发,同时配合中药饮片改革的需要,我们研制上药一号方。此方治疗SLE的指导思想，即在雷公藤有效的基础上，加上中医传统益肾养阴的六味地黄汤为组方，制成两种颗粒剂即合煎颗粒剂和分煎颗粒剂与饮片煎剂进行对照研究。上药一号方具体由雷公藤、生地、萸肉、茯苓、牡丹皮等组成，符合SLE多阴虚血瘀的治疗见证。经对照比较，三种剂型均有良好的疗效，颗粒剂不管是合煎颗粒或分煎颗粒均比饮片服用方便，而且不易霉变、易保存、质控稳定、体积小、易携带，深受患者欢迎。

（4）抗敏袋泡茶治疗SLE的对照观察研究中，选择颗粒剂及袋泡茶服用方便等优越性，我们研制抗敏袋泡茶治疗SLE的观察，共分三种袋泡茶：抗敏1号袋泡茶（雷公藤半量加三藤糖浆改良方制成）、抗敏2号袋泡茶（不含雷公藤，主要为麻黄连翘赤小豆汤，作为对照方）、抗敏3号袋泡茶（雷公藤全量加三色糖浆改良方制成），以上三种袋泡茶，每包 3g，用开水冲泡后口服，1 包/次，3 包/d，孕妇忌服，经期停服。从观察结果可以看出，含有雷公藤的1号、3号袋泡茶对SLE具有较好疗效，有效率分别为80.0%及90.1%，显效率分别为44.6%及50.6%。可贵的是在不良反应观察方面，在治疗过程中，极少数病例出现轻微胃肠道不适，均在服药开始时产生，继续服药后消失，一般不影响治疗。其中特别是抗敏1号方，其疗效虽逊于抗敏3号方，但其不良反应十分轻微，究其原因，除其该方是袋泡茶剂型外，一方面是雷公藤采用小剂量，二是采用三藤方的鸡血藤具有调理月经，红藤具有抗炎增效作用，临床常推荐治疗小儿红斑狼疮及年青女性红斑狼疮。袋泡茶有诸多优点，是值得推广的雷公藤复方制剂。

从总的评价来说，自主创新中西医结合新药雷公藤用于红斑狼疮已有30年历史，见诸报道也不少，总结起来，雷公藤治疗本病具有以下优势：①轻、中型SLE可以单独应用雷公藤治疗；中、重型SLE可以与糖皮质激素(以下简称激素)合用，可提高临床疗效。经临床分组研究观察，激素与雷公藤结合组疗效优于单纯激素和雷公藤组，经统计学分析差异有显著性。②可较好地消除患者的临床症状及改善内脏功能。如发热、关节酸痛、手足心烦热、腰酸腿痛，头昏耳鸣、皮肤损害及肝肾功能等。③可以改善一般检验及免疫实验的指标，如血沉下降，c-反应蛋白减低，抗核抗体滴度下降或转阴等等。④可相对减轻激素及免疫抑制剂引起的不良反应，减少激素或免疫抑制剂的用量。⑤未见到激素的戒断反应。⑥可改善预后，对恢复患者劳动力，降低病死率，延长患者寿命等方面均有较好作用。以上表明雷公藤不失为治疗红斑狼疮等自身免疫病的重要药物，目前一般主张在病情活动期，有发热、关节疼痛、斑疹等病情骤急状态，宜采用激素为主，雷公藤为辅；待病情稳定后，以雷公藤治疗为主，同时撤减激素用量，一般中、轻型的SLE，酌情少用或根本不用激素；亚急性皮肤型红斑狼疮、深部红斑狼疮、盘状红斑狼疮及MCTD以不用激素为宜，可单用雷公藤治疗，若有必要再用激素不迟。从起效速度来看，一般1～2周见效，我们临床上把他称着“亚快速度”，次于“激素”而优于一般的免疫抑制剂。

在雷公藤治疗红斑狼疮和相关疾病过程中最受关注和引起我们困惑的即是它的不良反应。诚然，任何药物都是有不良反应，包括雷公藤在内，人们最关心的就是它对生殖器官的影响，包括月经不调、停经和闭经，男性的性功能减退。其次是胃肠道不适，少数还有白细胞减少、肝功能影响、骨密度减弱等等。实际上，近年来为了提高疗效和减少不良反应作了大量工作。如有效剂量和临界剂量的控制，用原生药量的三分之一，如带皮根的1/4到1/2量即可达到与原量相当的效果，自然不良反应就相对减少。生药部位和产区的选择，如福建武夷山区、大金湖地区的雷公藤去皮根，不仅疗效提高，不良反应也减少。此外在剂型改革上也作了不少工作，如变生药乙醇、乙醇乙酯、氯仿提取片为雷公藤双层片；有效单体的开发，如雷公藤内酯醇片；我们主张的还是雷公藤复方制剂的采用，如三色糖浆、三色片、三藤糖浆、三藤片、抗敏1号、3号袋泡茶等。几十年来，我们一直沿用这类自制制剂，已作为常规用药，体现出疗效好，不良反应少的优点，并未体会到雷公藤是一“毒药”的弊端。

2.2银屑病的研究 银屑病是慢性、复发性、红斑鳞屑性、细胞增生性、难治性皮肤病，中医有“白疕”“、干癣”“、松皮癣”之称，病因不明，近年来发病较以往有明显增加，是当前防治的重点。

中医对银屑病的看法，近年来银屑病“从血辨证”“、调血论治”的观点基本上达到一定共识，即认为临床所见“风”、“热”、“燥”为标“，血”为本的指导思想，中医有“血虚生风”“、血热生风”“、血燥风患”之说，符合“血虚生风，风盛则痒”“、血燥风犯，白屑为患”、“治风先治血，血行风自灭”等等观点。银屑病之“血证”，有血热、血燥、血虚、血瘀、血寒、血毒之分。所谓调血，即理血、治血大法，实际上包括凉血、养血、补血、和血、活血、破血、温血、清血等等范畴，他概括于“血证论”的范围，又称“新血证论”，有广阔的研究前途。

2.2.1临床研究

2.2.1.1血证论治 银屑病的血证治疗，各家分型较多，有二型论治、三型论治，见解不一，我之看法，综合起来，可归纳为六型论治。①血热型：相当于进行期或红皮病性银屑病，治宜清热凉血。常用牡丹皮、山栀、金银花、生地、大青叶、赤芍、红藤、板蓝根。②血燥型：相当于缓解期银屑病，病期多较久，常反复发作，根据中医“阴虚血燥”之说，治宜养阴润燥，常用白芍、何首乌、黄精、鸡血藤、生地、玄参、天冬、麦冬、知母、玉竹、小胡麻加减。③血虚型：多为老年患者及关节病性银屑病，或病期日久，或处于寻常性静止期。④血瘀型：银屑病患者存在着肌肤甲错，关节不利；损害处鳞屑刮除后可见点状出血；30%患者舌质偏紫或有瘀斑；微循环检查可见皮肤毛细血管扭曲或出血；血液物化特性测定常有全血黏度增高；血管通透性明显升高；皮肤病理检查显示真皮乳头毛细血管扩张、僵直等血瘀指征。近年来人们重视采用以活血化瘀法为主辨证加减治疗本病取得了一定的疗效。实际上，血瘀贯穿着疾病全过程。常用活血中药有三棱、莪术、六月雪、狼毒、丹参、乳香、没药、桃仁、红花等加减。⑤血寒型：常冬季加重或复发，夏季减轻，病期多较久，伴有形寒肢冷等阳虚血寒之全身症状，治宜温血散寒，常用桂枝、麻黄、当归、赤芍、制川乌、鸡血藤、附子、细辛、通草、黄藤等加减。⑥血毒型：相当于红皮病性银屑病、泛发型银屑病或脓疱性银屑病，治宜清解血毒，常用药有黄连、生山栀、牡丹皮、生地、犀角、羚羊角、黄藤、青黛、生草、紫草、地丁草、土大黄等药物。

总的来说，“新血证论”对银屑病之见解，银屑病以血为本，血热为先，血虚、血燥、血寒在后，血毒是疾病的恶性发展，血瘀贯穿疾病的全过程。因此不少研究者认为银屑病与血瘀密切相关，各型银屑病均可以从活血化瘀论治。临床习惯上寻常性银屑病从血热、血瘀、血虚、血燥论证，脓疱性银屑病以血毒、血热、血瘀为主，红皮病性银屑病则多以血热、血瘀、血毒为主辨证，关节病性银屑病则按血寒、血虚、血瘀论治。

2.2.1.2治血复方和单方（经验方） ①养血活血合剂：本方由黄藤、丹参、黄芪等组成，此方更适合血瘀型及血虚型银屑病。服法为3次/d，20mL/次（成人量），4周为1个疗程。该合剂有凉血、活血、养血益气之功效，对病情缓解发挥较好的效果。从T细胞功能测定显示此合剂能调节细胞免疫功能。②乌灵袋泡茶：本方由乌梅、灵磁石、生煅牡蛎、丹参、赤芍、茯苓、生甘草等组成，对血瘀型及血燥型疗效更好。服法为3次/d，1包/次（成人量）开水泡服，4周为1个疗程。该袋泡茶有养血活血，平肝熄风，养心安神，收敛止痒之功效，对烦躁不安，睡眠不佳，瘙痒明显，皮损肥厚有较好的针对性。③雷公藤：雷公藤有清热凉血、活血化瘀功能，该药及其同属植物昆明山海棠已证实具有较好的抗炎及免疫调节作用，是治疗银屑病有肯定疗效的药物。其制剂有雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片、火把花片、雷公藤糖浆等，其中雷公藤糖浆及其复方制剂疗效最为满意，它符合中药煎剂之特色，有吸收好，疗效佳，副作用小的优点，综合先后多年观察，近期有效率为70%～90%。除银屑病皮损改善外，对其伴发之关节病变亦有相应独特的疗效。研究发现雷公藤的效果可能是通过调节银屑病的免疫紊乱环节和抗炎作用而取得的。又雷公藤提取物，包括某些单体，经观察对银屑病亦有一定功效，值得进一步探讨。④丹参：丹参是活血养血、养心安神的药物，适合于各型银屑病，其对于血虚型及血瘀型疗效更佳。临床上多采用静脉滴注及肌肉注射，一般开始治疗阶段多采用静脉滴注，巩固阶段用肌肉注射或丹参煎剂，丹参对止痒、烦躁不安、睡眠不佳及皮损消退较为明显。丹参的提取物丹参素制成针剂静脉或肌肉注射治疗银屑病，与丹参有同样效果。丹参或丹参素的用量及用法：丹参（丹参素）注射液（每支2mL，含生药4g）4～8支加于5～10%葡萄糖溶液500mL内静脉滴注，1次/d。临床上如与雷公藤等药物配合应用，可以提高对银屑病的疗效。④其他有调血作用的单味中草药，如姜黄与竹黄、三棱与莪术、青黛与紫草、川芎与牡丹皮、银杏叶与大青叶等等，对银屑病均有一定的研究前途。

2.2.2基础研究 近年来随着生物医学科学的发展，中西医结合治疗对银屑病的实验研究也不断取得进展，现简要的从血证方面举几个例。

2.2.2.1证型研究 曾研究对血热型、血瘀型、血虚型不同证型的银屑病患者淋巴细胞凋亡，结果显示，银屑病患者对细胞凋亡诱导起促进作用的APO-1和APO-27水平明显高于健康对照组。在各型之间的表达情况为：血热型>血瘀型>血虚型。对能防止和抑制多种因素触发的细胞凋亡、延长细胞寿命的bc1-2在银屑病患者外周血淋巴细胞上的表达显著低于健康对照组。各型间按血虚、血瘀、血热依次降低，提示各型银屑病患者外周血淋巴细胞凋亡程度的不同与证型有关。又将银屑病患者分成血瘀、血燥、血热型并测定其红细胞变形能力及膜ATP酶活性，结果患者的红细胞变形能力下降，Na+-K+-ATP活性增高，而Ca++-Mg++-ATP酶活性酶降低。异常的程度依次是：血瘀型>血燥型>血热型。提示血证银屑病患者有上述功能异常，且各型之间亦有差异。从凉血和活血中药对银屑病患者进行期和静止期血清中细胞因子影响，探讨中医“血分论治”银屑病的作用机理。其方法是观察寻常性银屑病患者（进行期、静止期）白介素（IL）-2、干扰素-γ（IFN-γ）、IL-4、IL-6细胞因子变化，以及凉血和活血中药对其干预作用。结果发现治疗前进行期（血热证）与静止期（血瘀证）之间，在细胞因子中存在差异；治疗后清热凉血方能降低IL-2、IFN-γ水平。益气活血方能降低IL-4、IL-6细胞因子影响，从而起到调节免疫作用。

2.2.2.2调血单方研究 已知多种调血中草药对银屑病有较好治疗作用，现选择部分概括如下：①调节炎症介质：口服具有活血化瘀作用银杏叶提取物可使银屑病患者治疗2～4周后IL-6水平下降，与治疗前比较有显著差异。提示银杏叶提取物可能有抑制IL-6分泌的作用。研究活血、养血的丹参素对银屑病患者外周血单个核细胞黏附分子表达的影响，免疫组化显示，在活动期银屑病患者皮损及皮损周围角质形成细胞中观察到多种黏附分子（如FLA-1、ICAM-1）表达的增高，丹参素能抑制银屑病患者黏附分子的表达而达到治疗效果。已知血小板活化因子（PAF）是一种磷脂类强效炎症介质，银屑病皮损鳞屑中存在PAF活性，且含量高于正常人，中性粒细胞表面存在PAF受体，PAF与PAF受体的结合使真皮血管内的中性粒细胞表皮趋化、聚集，从而捉使银屑病的发病。银杏叶有效成分银杏叶内脂能拮抗PAF受体活性，从而抑制PAF活性表达，抑制中性粒细胞向表皮的趋化反应而治疗本病。②改善微循环及血液流变学：丹参和复方丹参注射液治疗银屑病的实验研究发现银屑病患者存在血液黏度高和甲襞微循环异常。活血化瘀治疗后甲襞微循环示其形态、流态及袢周状态均有明显改善。流态改变主要为血流速度加快，由原来的粒流变为线流；袢周状态表现为乳头由平坦变为浅波纹或波纹状，渗出减少或消失；形态改变为甲襞微循环清晰度增加，管袢长度增加，其计分均数较治疗前差异均有显著性。③抑制细胞增殖：利用小鼠银屑病实验模型及PCNA免疫组化方法，观察6味调血药（当归、丹参、赤芍、鸡血藤、三棱、莪术）对鼠尾鳞片表皮颗粒层形成有显著促进作用，除鸡血藤外，以当归、莪术作用更显著，与氨甲喋呤（MTX）比较差异无显著性。通过用多种中药灌胃小鼠观察其对小鼠上皮细胞增殖和表皮细胞分化及血浆内皮素（ET）-1的影响，结果其中具有调血作用的中药中，生地、赤芍、牡丹皮、大青叶、丹参、桃仁、红花及三棱多味中药分别具有抑制上皮细胞分裂、降低血浆ET-1水平的作用。凉血、活血的靛玉红和紫草素对银屑病体外角质形成细胞株凋亡的影响，结果表明靛玉红和紫草素可诱导角质形成细胞的凋亡，并随着浓度的增高，细胞凋亡程度也增加，从而达到治疗银屑病的目的。（待续）