肉毒毒素预防偏头痛临床研究进展

华驾略 综述 李焰生 审校

(上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科,上海 200127)

偏头痛是一种发作性神经系统疾病。在美国偏头痛研究(American Migraine Study,AMS)Ⅰ和Ⅱ及美国偏头痛预防与流行病学研究(American Migraine Prevention and Prevalence study,AMPP)这 3项大型成人流行病学研究中,偏头痛的患病率在女性为 18%,男性为 6%[1-3]。一项 meta分析[4]提示在非洲和亚洲,偏头痛患病率最低,而在欧洲、中南美洲相对较高,在北美患病率最高。虽然目前多种偏头痛的预防方法是有效的,但还是有不良反应多的问题。另一方面,由于偏头痛的致残性显著,常影响患者的工作状态,并严重降低患者的生活质量[5],因此临床上需要有更多样化的治疗方法。而肉毒毒素 A(BTXA)是一种麻痹性神经毒素,作为治疗手段被 Binder等[6]于 1998年首先报道,他们在除皱美容的同时发现可以缓解偏头痛,从而使得 BTX-A临床应用的研究进入一个新的阶段,并取得较大进展。

1 与安慰剂的对照试验及队列研究

虽然基础研究在肉毒毒素预防偏头痛的机制方面提供了证据,但预防偏头痛的临床疗效仍有赖于大型随机对照试验(RCT)的进一步证实。近年来国外开展了一系列较大样本的 RCT,其研究者、研究年代、研究样本量、入选标准、治疗方法、随访时间、终点结局、主要疗效结果等,见表1。

表1 BTX-A预防偏头痛的临床试验数据

续表1

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1.1 安慰剂效应 研究[20]发现在头痛的临床试验中往往出现很高的安慰剂反应,在注射治疗的试验中尤其如此,原因可能与阿片系统、非阿片系统的激活有关。Zubieta等[21]使用分子影像学技术,观察到在低强度疼痛的刺激下,皮质和皮质下所发生的显著的神经传递是由安慰剂激活的 μ阿片受体介导的。接着通过注射高渗生理盐水发现阿片系统的激活与患者的镇痛期望有关(还包括和个人的疼痛经历,特别是情感因素)[22]。因此,在安慰剂介导的神经化学镇痛反应中,镇痛效果的期待可能起了重要的作用。

1.2 两次头痛发作间隔时间的定义 2008年Petri等[13]对一项随机对照试验进行了事后分析,发现如采用偏头痛临床试验指南[23]中两次头痛发作间隔时间为 48 h的定义,那么试验结果中头痛发作频率在4～8周之间有显著下降;而实际试验采用的头痛间隔时间为 24 h,试验为阴性结果。因此,作者提出在大型临床试验中,两次头痛发作间隔时间的定义应在数据中明示,而相关的指南也应予以明确。

1.3 对PREEMPT(Phase 3Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy)试验结果的解读

Schoenen[24]等对 PREEMPT的阳性结果提出了质疑,主要下述几点:①由于纳入了较多的 MOH患者,戒药使许多患者从慢性头痛模式转变为发作性,使主要终点得到改善,同时可能将无效的预防措施(如注射 BTX-A)变为有效,而研究者在统计时并未区分 MOH患者和非 MOH患者在疗效上的差别,使得戒药产生的效果无法排除。②对患者的基线资料是否准确表示疑问。③对照组中缺乏安慰剂效应。④在 PREEMPT-1研究中将头痛发作次数作为主要终点,但未获得阳性结果,之后在 PREEMPT-2研究将主要终点换作头痛日,虽然得到了阳性结果,但从统计学角度严格地来说,这种方法值得商榷。⑤在AMPP研究中,CM患者在 3年内有 26%可转换为发作性偏头痛,因此 PREEMPT研究中可能有部分患者通过自然病程获得自然缓解,而非 BTX-A的效果,但该研究中未阐明此问题。⑥PREEMPT研究中未将BTX-A与其他口服预防药物对比,未来需要在 CM患者中进行此方面的研究。

虽然有诸多质疑,但总的来说,Schoenen及其他学者对 PREEMPT研究予以了肯定,并认为该研究将改变今后的临床实践。

1.4 BTX-A的注射部位和剂量 虽然 BTX-A预防偏头痛的临床试验很多,但试验中的注射部位和剂量都不尽相同。2003年Andrew等[25]曾提出了 BTXA注射部位和剂量的推荐意见,但完全采纳其意见者不多。由于 PREEMPT研究在预防偏头痛中有重要的地位,故其研究中所采用的注射部位和剂量值得推广[26]:总剂量 155～195 U;部位和剂量:额肌(4个点 20 U),皱眉肌 (2个点 10 U),眉间肌(1个点5 U),枕肌(6个点 30 U,最多 8个点 40 U),颞肌(8个点 40 U,最多 10个点 50 U),斜方肌(6个点30 U,最多 10个点 50 U),颈椎椎旁肌肉群(4个点20 U);注射方法采用固定点和按照疼痛部位(followthe-pain)原则,可结合个体症状追加注射部位。

2 与其他有效药物的对照试验

BTX-A除了与安慰剂对比试验外,也与其他有效的预防药物开展了对比试验,这同样具有重要的临床价值。2010年,Magalhaes等[27]进行了一项BTX-A与阿米替林的比较试验,入选72例 CM患者,分别予以 25～50 mg/d阿米替林或 250U BTX-A,随访 3个月,发现两组患者的偏头痛发作频率、头痛程度、服用止痛药等均较治疗前有显著下降,但两组间无显著统计学差异。

2009年,Mathew等[28]进行了一项 BTX-A与托吡酯的双盲双模拟对照研究,入选 60例 CM患者(排除 MOH)。注射方法是固定点和痛点分别 100 U BTX-A或安慰剂,另为口服安慰剂或托吡酯(25 mg起始),4周滴定到 100 mg/d或者继续加量至 200 mg/d,用医生全面评估 -9(Physician Global Assessment9-point scale)评估第 1、3、6和 9月的疗效。结果示 BTX-A和托吡酯有相似的效果;在第 9个月,托吡酯较 BTX-A评分更高。托吡酯组撤出的主要原因是不良反应,而 BTX-A组撤出的主要原因是失访。口服药物预防偏头痛涉及到患者的依从性,如高的期待率、每日剂量、剂量滴定时间、随访时间,缺少服用药物与疼痛减轻的明显关系等都是影响口服预防药物疗效的因素,而 BTX-A无这些问题且不良反应小。

2009年的另一项 BTX-A与组胺的比较研究[29],入选了 100例患者(可以有急性期药物的过渡使用)。注射方法是 50 U(注射 1轮)/组胺 1～10μg,2次 /周(从 1μg起始,每次增加 1μg,直至 10μg,然后再从 1μg起始重复 1轮)。注射部位是眉间肌、皱眉肌、额肌、颞肌、枕肌共 10点。在 12周评估头痛频率、强度(1～3分)、持续时间、头痛间隔时间、服用止痛药物、偏头痛残疾评估量表(MIDAS)。结果提示BTX-A与组胺有相似的效果,未显示出显著的差异,但 BTX-A注射 1轮仅有持续 40 d的效果,而组胺在40 d后仍有效果。

3 重要临床研究结论

3.1 BTX-A预防 CM的疗效肯定

2006年,Evers等发表了一篇评论[30],认为BTX-A在预防发作性偏头痛和紧张性头痛方面已经走到了尽头,但同时坦陈 BTX-A在 CM中是否有效仍然未知。之后,发现 BTX-A在慢性每日头痛(CDH)亚组中可能有效。而 PREEMPT研究终于奠定了肉毒素在预防 CM中的地位。

在上述十余项大样本的 RCT中,可以发现针对CM患者的研究大部分都是阳性结果。2010年的PREEMPT是针对 CM的大样本、全球多中心研究,也得出了阳性结果。即使在得出阴性结果的研究中,例如 2007年Aruora等[19]对之事后分析,发现每月头痛日≥12日的患者在 BTX-A治疗后头痛频率下降,较安慰剂组有显著差异。此外,2005年Mathew等[31]对 CDH的研究提示偏头痛合并 CDH较那些发作性偏头痛者对 BTX-A更有反应,也都支持 BTX-A对CM有预防作用。

在 BTX-A预防 CM的机制方面,Bigal等[32]报道了一项基于人群的研究,发现 CM患者比非 CM患者出现了更为异常的皮肤疼痛,这可能是中枢性敏化的表现,而 BTX-A恰有抑制中枢性敏化的作用。

正是基于上述临床试验,2010年7月英国药品和保健品管理局(MHRA)首先批准了 BTX-A用于预防 CM。而美国 FDA随后也在 10月 15日予以批准。FDA的 Katz博士认为 CM是头痛中致残性最高的头痛形式之一,CM患者在在每个月中超过14 d经历头痛。这种情况会严重影响家庭、工作和社会生活,所以对于治疗手段的多样性是很重要的。但 BTX-A未显示出对非 CM的疗效,在其他形式的头痛中也未显示出效果。因此对于患者来说重要的是和他们的医生讨论 BTX-A是否适合他们。

3.2 BTX-A总体是安全的,部分不良反应也不能忽视 虽然临床使用 BTX-A治疗偏头痛的历史不长,但已有报道[33,34]证实因其他疾病而注射 BTX-A 10年以上是安全的。BTX-A最常见的与治疗相关的不良反应是注射点无力或肌肉无力、睑下垂及注射点出血。2004年,Guyuron等[35]发现在颞肌注射肉毒素可导致暂时性的颞肌萎缩,导致“沙漏样畸形”,影响美观。在 2005年Relja[17]的试验中,BTX组的退出率是 2.8%,而使用托吡酯、加巴喷丁、丙戊酸钠等其他预防药物的退出率分别为 19%,16%和8%[36,37]。

3.3 BTX预防偏头痛的效果与头痛类型 2006年,Jakubowski等[38]进行了一项头痛感觉与 BTX-A预防偏头痛效果的相关性研究,发现碾压性、钻顶样头痛(imploding headache)和眼眶部头痛(ocular headache)较爆炸样头痛(exploding headache)对 BTX-A的反应更好。之后,Burstein等[39]和 Kim等[40]的试验亦证明之,提示这两种头痛可能与颅外神经支配有关。

3.4 BTX-A治疗青少年偏头痛 2009年,Chan等[41]为 12例偏头痛青少年(14～18岁)注射 BTXA,每次 100 U,注射时间依人而定,发现除两例无效外,其余均在头痛频率、程度、生命质量评分等方面有不同程度的改善,且不良反应轻微。不过该试验样本量少,未来仍需要大样本量 RCT来进一步评估BTX-A在青少年偏头痛的效果。

3.5 BTX-A能阻止偏头痛的慢性化 Fanciullacci等[42]提出头痛发作的频率可能是偏头痛慢性化的强有力预测因素。BTX-A可能通过减少头痛频率来阻止头痛进展,对偏头痛患者的慢性化有预防作用。另外,Anand等[7]发现用 BTX-A预防偏头痛,偏头痛症状与功能的改善并不平行,功能的改善小于症状的改善。

3.6 BTX-A的中和抗体不会影响疗效 有报道[43,44]称 BTX-A在治疗其他适应证时会产生中和抗体,而抗体会破坏 BTX-A治疗的疗效。CM患者往往需要长时间的注射治疗,风险更大。在 PREEMPT中,采用了小鼠保护试验法(mouse protection assays,MPA),未见 505例使用 BTX的患者有阳性的中和抗体,表明在 CM人群中注射 BTX-A无需担心中和抗体的产生。

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