药物相互作用临床用药案例分析（二）

赵志刚 刘腾

（首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050）

CE课堂

药物相互作用临床用药案例分析（二）

赵志刚 刘腾

（首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050）

为了方便广大执业药师进行继续教育学习，《中国执业药师》杂志特意为订阅本刊的执业药师开辟了“CE课堂”这个栏目，每期刊登与执业药师执业活动密切相关的继续教育的文章，每篇文章末尾将附上相应的测试题，以期刊答题的形式授予执业药师继续教育自修学分。请参与答题的执业药师在认真学习“CE课堂”的内容后，将答案寄回本刊编辑部。根据《执业药师继续教育管理暂行办法》的规定，考核合格者，将授予全国有效的执业药师继续教育自修学分（每题0.1～0.5学分，全年最高记5学分）和学分证明。

本期的自修课程为《药物相互作用临床用药案例分析》，全文分期连载，测试题刊登在文章结尾处，请清楚回答后寄回本刊编辑部，合格者将授予继续教育自修学分。

学习目的：通过临床用药案例分析，熟悉药物的相互作用及其发生机理。

3 格列本脲和苯扎贝特合用致低血糖反应

3.1 基本情况与过程

病例1：

患者：×××，80岁，男性，患2型糖尿病（T2DM）。发病7年，服用格列本脲2.5 mg/d，空腹时血糖150 mg/dL左右，HbA1c，6.9%～ 7.3%。没有肝功能障碍，血清肌酐 1.4 mg/dL。为治疗IIb型高脂血症，开始给予苯扎贝特400 mg/d，数日后上午10～11时，出现心悸，冷汗，强烈的空腹感，进食后，这种低血糖症状得到改善。于是，把格列本脲减为1.25 mg/d，但因仍有时出现低血糖症状，把格列本脲换为甲苯磺丁脲。此后，低血糖症状消失，空腹时血糖130～150 mg/dL（7.2～8.3 mmol/L）左右，HbA1c 6.4%～6.6%，糖尿病得到良好的控制。

病例2：

患者：×××，75岁，女性，患T2DM，高血压。66岁时诊断为T2DM，68岁时开始服用格列本脲2.5 mg/d，但因血糖控制效果不好，73岁时，格列本脲用量为5 mg/d，然后又增加到6.5 mg/d。增加用药量后，空腹时血糖150～200 mg/dL（8.3～11.1mmol/L），HbA1c 6.8%～7.9%，肾功能低下（血清肌酐1.9 mg/dL，167.9 mmol/L），考虑为肾硬化症。

为了治疗IIb型高脂血症，给予普伐他汀10 mg/d，效果不太好，把普伐他汀换为苯扎贝特400 mg/d。约1周后，早晨空腹时和晚饭前有强烈的空腹感和冷汗，把格列本脲从6.5 mg/d减为2.5 mg/d。此后，低血糖症状消失，空腹时血糖100～150 mg/dL（5.55～8.3mmol/L），HbA1c 5.4%～6.0%，血糖控制向好的方向转归。

病例3：

患者：×××，80岁，女性，患T2DM。15年前诊断为T2DM及并发症，血清肌酐70.7 mmol/L（0.8 mg/dL），肝功能正常。给予格列本脲10 mg/d，空腹时血糖200 mg/dL （11.1 mmol/L），HbA1c 8%，血糖控制效果不好。

为了治疗IIb型高脂血症（总胆固醇7.29 mmol/L，282 mg/dL，中性脂肪150 mg/dL），开始给予苯扎贝特，但低血糖频繁发作。格列本脲减量，低血糖症状消失。

此后，降血糖药物全部停止服用，空腹时血糖100 mg/dL（5.55 mmol/L），HbA1c 5.2%～6.1%，血糖控制效果很好。

3.2 原因分析

口服降血糖药物可与很多药物发生相互作用，有增强作用，也有减弱作用。

苯扎贝特的蛋白结合率为94%～96%，大部分与白蛋白结合。上述案例中，由于格列本脲和苯扎贝特联合应用，结合型格列本脲和苯扎贝特之间产生蛋白结合的置换反应，结果导致游离型格列本脲的血药浓度升高，其降血糖作用增强。也可能存在与苯扎贝特的自身降血糖作用相加的可能性，但详细机制并不清楚。

另一方面，已知格列本脲的代谢与CYP2C9有关，和苯扎贝特的相互作用的机制，很难考虑存在代谢方面的竞争抑制。

3.3 药师提示

3.3.1 近年来，伴随着生活方式的改变，糖尿病患者增加。因为糖尿病是一种慢性疾病，和其他疾病并发的时候很多，随之而来的是各种药物合并应用的机会大增。口服降血糖药物可与很多药物引起相互作用，有增强作用也有减弱作用（表3）。作用增强的话，血糖会过度下降而导致低血糖症状的出现，而作用减弱时，血糖得不到很好的控制。由于药物相互作用导致的低血糖，在老年、肝肾功能低下、营养不良等患者中特别容易发生，要给予十分的注意。

3.3.2 固醇酸类高脂血症治疗药苯扎贝特，因为有抑制中性脂肪上升的作用，对血中甘油三酯水平高的糖尿病患者的治疗非常有用。而且苯扎贝特因其能降低自体血糖，对血糖控制的改善也很有用。

表3 与磺脲类口服降血糖药物发生相互作用的药物

固醇酸类药物和其他药物相互作用的机制：①由于固醇酸类药物的血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高，可与其他和血浆蛋白结合的药物引起置换反应。结果导致其他药物的血中游离性药物浓度上升，药效或不良反应增加。②由于固醇酸类药物经由肝脏药物代谢酶CYP3A4代谢，与其他经由同种代谢酶代谢的药物会产生竞争性抑制，从而引起血中药物浓度上升。

已报道的与苯扎贝特存在相互作用的药物列表如表4。

表4 与苯扎贝特合用发生相互作用的药物

3.3.3 非胰岛素依赖型糖尿病患者常服用磺脲类口服降血糖药物，如果这些患者再患有高甘油三酯血症，合并服用苯扎贝特的机会就会大增。苯扎贝特的降血糖作用很弱，与苯扎贝特联合用药，即使血糖下降，但不良反应的认定较难，开始出现低血糖症状就一定要引起注意。

格列本脲和苯扎贝特联合应用的时候，尽管对糖尿病控制效果不好的患者而言，转为低血糖的可能性较小，但对糖尿病已得到良好控制的患者来说，应该考虑诱发低血糖的可能性，苯扎贝特应从小量开始给药，密切观察血糖的变化。

再者，老年糖尿病患者对低血糖症状自我感觉较差，加之有时会并发自律神经功能障碍，此时从低血糖恢复起来比较慢，可发生严重的不良反应。因此，这些患者合并服用苯扎贝特的时候更应该特别注意。

3.3.4 考虑低血糖时，应饮用白糖或含糖饮料，与医生联系，或到医院就诊，接受诊治。

4 喹诺酮类与非甾体抗炎药（NSAIDs）合用致严重不良反应

4.1 基本情况与过程

病例1：依诺沙星和芬布芬的合并使用

患者：×××，39岁，女性。妊娠第5周，行宫内刮除术后第4天开始出现发烧、两侧颈部淋巴结肿大，给予依诺沙星（600 mg/d）和（芬布芬600 mg/d），治疗开始第2天晚饭后，出现眩晕和心悸。就寝后，出现全身痉挛，对呼唤没有反应。急救车运送途中，出现第2次痉挛发作，到达医院后，出现第3次痉挛发作（强直、间歇性）。发作持续30秒，随后进入半昏迷状态。静注地西泮、肌注苯巴比妥钠，痉挛消失。

病例2：环丙沙星和酮洛芬的合并使用

患者：×××，23岁，男性。因感冒，医生给予环丙沙星（400 mg/d）和酮洛芬（100 mg/d）治疗。第2次服药后6小时，出现面色不好，对家人呼唤没有反应，急救车往医院运送。入院时，眼球上翻，认为是强直性痉挛，随后意识消失。入院后3小时，对呼唤产生反应，睁眼。次日，意识水平正常。

病例3：诺氟沙星和芬布芬的合并使用

患者：×××，61岁，女性。患有外痔，6月23日接受外痔手术后服用诺氟沙星（300 mg/d）和芬布芬（600 mg/d）等口服药，病情平稳。6月25日晚8时40分，在家中突然出现全身性强直性阵挛发作。发作持续5分钟后，自然消失，但意识消失没有恢复，用急救车送到医院。入院时，用JCS300维持自主呼吸。因再次发作痉挛，静脉注射地西泮10 mg，进行气管内插管、呼吸机管理，收入ICU，意识很快恢复。

病例4：氧氟沙星和吡罗昔康的合并使用

患者：×××，32岁，女性，患扁桃腺炎和关节痛。11月15日下午2点，服用氧氟沙星（200 mg，po，bid）治疗扁桃腺炎，吡罗昔康治疗关节炎。下午2点半，出现全身发热感和四肢发麻，下午3点时，全身性强直性阵挛发作。发作持续5分钟后，发作间隔约10分钟，因反复出现到附近诊所就诊。但发作一直不能消失，用急救车送到医院。入院时，虽然出现全身痉挛，但尚有意识，对呼唤可以作出正确的应答。静脉注射地西泮10 mg，痉挛消失。收入ICU后，再次发作，静脉注射地西泮后，痉挛消失，此后未再发作。

4.2 原因分析

喹诺酮类抗菌药物有诱发痉挛作用。单独给予喹诺酮类抗菌药物，出现痉挛发作的病例大多为有肾功能异常的患者或大量服用该类药物的患者。研究表明，喹诺酮类抗菌药物抑制γ-氨基丁酸（GABA）及其受体。这种抑制作用参与了喹诺酮类抗菌药物的诱发痉挛作用。突触前神经元释放的GABA与突触后神经元的GABA受体结合后，结果导致Cl－通道开放，Cl－内流增加。因此，发生抑制性突触后电位，引起突触后膜超极化，中枢神经系统受到抑制。这种干预GABA受体的刺激虽然抑制中枢神经系统，喹诺酮类抗菌药物因其抑制GABA与GABAA的结合，解除了GABA引起的抑制作用，使中枢神经系统兴奋，容易诱发痉挛。

NSAIDs增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用。芬布芬的活性代谢产物4-联苯醋酸，自身并不影响GABA受体，但可以增强新一代喹诺酮类抗菌药物对GABA 与GABA受体的结合的抑制作用，使痉挛的诱发更加容易。此外，吲哚美辛、萘普生等也有4-联苯醋酸同样的作用，可以增强新喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的作用。但NSAIDs增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用的机制尚不清楚。

另一方面，NSAIDs与喹诺酮类抗菌药物合并使用，可使脑内和脑脊液内的喹诺酮类抗菌药物浓度上升。

4.3 药师提示

4.3.1 避免合并使用喹诺酮类抗菌药与NSAIDs苯乙酸或丙酸类的NSAIDs不主张与所有喹诺酮类抗菌药合并使用，有必要合并使用时，应选用那些基本上没有中枢兴奋作用或不容易受NSAIDs影响的喹诺酮类抗菌药，如托氟沙星、司帕沙星等药物。某些喹诺酮类抗菌药与苯乙酸或丙酸类的NSAIDs合并使用时出现相互作用病例较多，但与这些以外的NSAIDs（吲哚乙酸类等）合并使用时，也发现可以增强喹诺酮类抗菌药物对GABA受体的抑制作用，动物模型也发现有痉挛诱发的出现，合并使用时要十分注意。

4.3.2 要十分清楚患者的病情喹诺酮类抗菌药大多经肾脏排泄，有肾病的患者，血中药物浓度上升，可能诱发痉挛。对这些患者，有必要减量服药或延长给药间隔。此外，对有痉挛既往史的患者用药时要十分注意。

4.3.3 喹诺酮类抗菌药诱发痉挛时的处置目前还没有针对喹诺酮类抗菌药诱发的痉挛的治疗药物。作为一般处置，首先保证呼吸道通畅和开辟静脉通道，然后，静脉注射地西泮、巴比妥类等。

4.3.4 对给予患者喹诺酮类抗菌药时进行用药指导①正在服用喹诺酮类抗菌药时，不要合并应用一般的非处方药。根据基础研究，有报道喹诺酮类抗菌药与阿司匹林、异布洛芬等合用引起痉挛的病例。现在，含有阿司匹林、异布洛芬的非处方药物很多，告知患者，正在服用喹诺酮类抗菌药时，不要合并应用一般的非处方药。②告知患者及其家属，痉挛发作时的初期症状，指导其进行处理的方法。告知患者，如自我感觉出现眩晕、头痛、手足麻木感、头及手足肌肉的强直、一过性的意识低下等症状时，应停止用药，与主管医生联系。告知患者家属，如患者出现意识消失，全身痉挛时，马上叫救护车送到医院。

(待续)

(本文内容来源于《临床安全合理用药案例分析500例》)

作者简介：赵志刚，男，主任药师。研究方向：医院药学的管理与临床药学。E-mail：1022zzg@sina.com