耳硬化症的病因及治疗

钱燕妮 综述 赵守琴 审校

耳硬化症的病因及治疗

钱燕妮1综述 赵守琴1审校

耳硬化症（otosclerosis）又名耳海绵化症（otospongiosis），是一种以原发性迷路包囊骨海绵样变性为病理特征的内耳疾病。其颞骨病理特征为骨迷路包囊灶性骨质吸收，髓腔扩大，血管增多，呈海绵样变，破骨、成骨现象可同时存在［1］。临床耳硬化症的发病率随种族和地区不同而有所不同。白种人的发病率最高，为0.3%～0.5%，黄种人则被认为是此病的低发种族［2］。然而，组织学上耳硬化症的发病率远比临床的发病率高，约为2.5%［3］。本病的男女发病率之比为1：1.85，高发年龄为20～50岁，高峰在30～40岁之间。因病变侵犯的部位和范围不同，临床特征可表现为隐匿型、传导性聋、感音神经性聋及混合性聋，部分伴有眩晕症状［1］。

1 病因

耳硬化症的病因迄今尚未完全明确，主要有以下几方面因素：遗传学、内分泌学、病毒感染、免疫因素、酶学说等。

1.1 遗传因素 耳硬化症通常发生在一些特定的家系中，所以遗传因素被认为与其发病有关联。张素珍等［4］对13名有家族史的耳硬化症患者进行家系分析，发现其发病年龄相近似，85%在20～30岁之间，同一家系中先罹患耳的侧别相同，听力损失的程度和类型相似，显微手术见同一家系中镫骨足板病变类型完全一致，虽然未进一步定位相关基因位点，但这一结果也体现了遗传因素与本病有关。

目前已发现数个与耳硬化症发病相关的基因位点。Tomek等［5］对印度一个耳硬化症大家系进行研究，运用了分布在基因组上的全部标记物对该家系进行基因连锁分析，结果显示位于染色体15q25－q26区域内的一个14.5 c M（centimorgan）片断与该家系发病有关，这是与耳硬化症相关的第一个基因位点，被命名为OTSC1。2001年Van Den等对比利时的一个耳硬化症家系进行研究，在排除了已知的15号染色体上的位点后，明确了第二个基因位点OTSC2，它位于染色体7q34－q36区域，是一个16.0 c M的片断。2002年Van Den Bogaert等又研究了另外九个家系（七个为比利时家系，两个为荷兰家系），其中共有53人发病，20人正常，基因连锁分析结果显示其中两个家系为OTSC2，而其余七个家系均排除了OTSC1和OTSC2，认为至少有3个基因位点与本病有关［6］。Chen等［7］对塞浦路斯一个耳硬化症家系进行研究，在排除了已知的OTSC1和OTSC2后，发现了第三个基因位点OTSC3，它位于染色体6p21.3－p22.3区域，是一个17.4 c M的片断，该基因位点包含了部分HLA区域。2004年Van Den等［8］通过对荷兰一个耳硬化症家系研究发现了第五个基因位点OTSC5，它位于染色体3q22－q24区域，是一个15.5 c M的片断，同时，该学者还提到第四个基因位点OTSC4，早已被人类基因组命名委员会（human genome organisation nomenclature committee，HUGO）预留，由于相应的基因还未被克隆出来，所以一直未公开。此后Brownstein等［9］通过对以色列一个耳硬化症家系的研究才明确OTSC4位于染色体16q21－q23.2区域，是一个10.5 c M的片断，它包含了几个与免疫系统和骨组织内稳态有关的基因。Thys等［10］通过对希腊一个耳硬化症家系的研究，发现了第七个基因位点OTSC7，它位于6q13－q16.1区域，是一个13.4 c M的片断。此外，HUGO已经报告了第六个基因位点OTSC6，但是相关的连锁研究还未发表。

1.2 内分泌因素 由于耳硬化症多发于女性，且妊娠与绝经能激发并加重病情，故长期以来内分泌因素被认为与耳硬化症有关。William等［11］对已进行镫骨足板切除术女性患者的临床资料进行回顾性分析，将所有患者分为妊娠组（曾经妊娠的患者）和非妊娠组（不曾妊娠的患者），检测术前和术后的气骨导听阈及言语识别率，对两组数据进行统计学分析后发现，妊娠组的平均气骨导听阈不比非妊娠组差，相反，妊娠组术前和术后的平均骨气导听阈较非妊娠组好，两组之间的言语识别率无统计学差异，此外在妊娠组内妊娠次数与听力损失之间无显著相关性，哺乳与听力损失之间也无相关性。因此妊娠是否是耳硬化症的病因之一及其如何影响听力还有待进一步研究。

此外，甲状旁腺功能异常导致的钙磷代谢异常也被认为是耳硬化症的致病因素之一。1979年Jensen等为证实这一学说，测量了63例耳硬化症患者骨中的无机物成分和血中钙、磷的水平，结果发现耳硬化症患者血中钙、磷和碱性磷酸酶的水平及骨中的无机物成分减少［12］。

1.3 病毒感染 1986年，Mckenna等在耳硬化症病灶的成骨细胞中，特别是在耳硬化病变的吸收区域观察到形态很象副粘病毒核衣壳的丝状结构，随后的免疫组化研究显示为麻疹病毒核衣壳和融合蛋白。1988年，Arnold等用免疫组织化学方法研究耳硬化症患者的镫骨足板，发现足板中骨细胞、软骨细胞、破骨细胞和结缔组织中有抗流行性腮腺炎、麻疹、风疹病毒的抗原，故认为耳硬化症可能为上述病毒感染所启动的骨迷路包囊的炎性血管反应或慢性炎症。Tamas等［13］在耳硬化症患者的镫骨足板组织中发现麻疹病毒。麻疹病毒感染在耳硬化症发生机制中可能是一个很重要的外界刺激因素，通过离体PCR方法可以从耳硬化症组织中提取到麻疹病毒RNA，并且耳硬化症患者其耳蜗外淋巴液中的抗麻疹病毒抗体水平高于血清中的水平［14］。2000年，Niedermeyer等［15］研究了上百例耳硬化症患者，发现74%曾经感染过麻疹病毒，18%曾接种过麻疹病毒疫苗，所有病例采用ELISA法测定血清麻疹病毒抗体，结果抗麻疹病毒IgG滴度范围在1：2 000～1：10 000，抗麻疹病毒Ig M抗体均为阴性，对所获标本采用RT－PCR技术检测麻疹病毒RNA，83%的样本显示阳性结果。耳硬化症病灶与内耳淋巴液接触密切，故有理由推测硬化灶的抗原可能脱落到外淋巴液中到达内淋巴囊激发体液免疫反应，刺激内耳免疫系统产生抗体。但麻疹病毒导致耳硬化症的具体机制仍不清楚。

1.4 免疫因素 1992年，Reshetnikov等［16］在耳硬化症患者的耳蜗外淋巴液中测量出高水平的II型胶原抗体。Bujia等［17］通过酶联免疫吸附试验的方法也测到耳硬化症患者的II、IX、XI型胶原抗体的水平升高。然而，1988年Solvsten等发现耳硬化症患者和对照组之间的抗体水平并无区别。动物实验中也未在耳硬化症的病变颞骨中发现II型胶原自身免疫反应的组织学证据［18］。因此，免疫因素与耳硬化症之间的关系有待更进一步的研究。

1.5 酶学说 耳硬化症的病理特点是局部骨质改变，在其成骨及破骨过程中有许多酶参与，一些研究也表明酶与耳硬化症之间存在一定的联系，如Ribari等［19］认为蛋白水解酶在耳硬化症骨重建过程中有着重要的作用，但是酶类是否是耳硬化症的始动因素仍有待研究。

2 治疗

2.1 手术治疗 耳硬化症目前以手术治疗为主，但并非所有的耳硬化症患者都能通过手术提高听力。早在1876年Kessel通过鼓膜切开和耳道部分骨壁切除行镫骨撼动术，之后有学者相继报道了手术效果。1938年Lempert一期内耳开窗术成功。1952年Rosen利用Lempert耳内进路作镫骨撼动术也获得成功。但该术式也有局限性，术后镫骨可能再次固定且有些镫骨难以撼动［1］。1956年Shea完成了首例现代镫骨底板切除术，或称大孔开窗技术，从而带来了耳硬化症治疗的革命性进步，但此后的临床应用中逐渐发现这种术式可对内耳造成一定程度的损害，术后高频骨导听阈可有所下降，且远期听力会进一步下降。1962年Shea又报道了应用Teflon活塞配合小孔开窗技术治疗耳硬化症。1978年Fisch对Shea的小窗技术进行了改良，取得了良好的疗效［20］。1980年Perkins将氩激光用于小孔开窗术。自氩激光首次用于镫骨手术后，其它激光系统也逐渐应用于临床，目的是为了减小内耳的损伤，事实上，镫骨手术中感音神经性听力下降的主要原因是术中处理镫骨底板时对迷路造成的损伤，尤其是前庭窗龛偏窄或镫骨底板浮动时，而激光的应用能精确地控制术中的操作，提高了手术效果并减少了并发症，这也促进了小孔开窗术的普及［21］。1995年Schonfeld［22］应用CO2激光进行镫骨手术并找到了该手术所需的关键参数。人工镫骨手术中应用激光技术，可行镫骨底板开窗术、处理镫骨肌腱与镫骨上结构。随着激光技术在人工镫骨手术中的应用，镫骨手术术后的效果明显提高。目前CO2激光辅助人工镫骨技术已经成为欧美国家镫骨手术的主流。各种手术术式在治疗耳硬化症方面均有较好的疗效，可明显改善术后听力，其中足板小孔开窗术在改善听力及减少术后高频听力损失和眩晕方面具有明显优势，是治疗耳硬化症较理想的术式［23］。目前，有关重度听力损失的晚期耳硬化症患者的治疗及疗效的报道较少。有学者认为此类患者不宜行镫骨手术，并建议佩戴助听器或行人工耳蜗植入来提高此类患者的听力［24］。Calmels等［25］通过回顾性分析发现，人工耳蜗植入患者无论在主观感觉上还是客观检查的结果都比镫骨手术患者的好。Zaki等［26］观察到镫骨手术能提高此类患者的听力。故当患者耳蜗功能尚可时，应首选镫骨手术，当镫骨手术无效时，则考虑人工耳蜗植入。

2.2 非手术治疗

2.2.1 氟化钠 1994年Vartiainen等对280例耳硬化症患者进行氟化钠治疗，随访后发现行镫骨手术的耳硬化症患者中饮用低氟水的患者的听阈与饮用含氟正常的水的患者的听阈无显著性差异，而未行手术治疗的患者中饮用低氟水的患者的听阈与饮用含氟正常的水的患者的听阈有显著性差异，因此得出饮用水中氟含量对未行手术治疗的耳硬化症患者有影响，而不会对手术后的耳硬化症患者有显著影响的结论［27］。体现了耳硬化症的发生与地区饮用水中的含氟量相关，故氟化钠可以用于该病的治疗。耳硬化症是一种局部骨组织代谢异常的疾病，Alexis等［28］研究后认为氟化钠可以有效地抑制其代谢过程中相关的酶类，从而达到治疗的效果。此外，二磷酸盐类药物也能用于该病的治疗，它能作用于破骨细胞从而降低破骨细胞的活性，达到治疗目的［29］。

2.2.2 助听器 对于不适合进行镫骨手术治疗的患者均可尝试佩戴助听器，除了传统助听器以外，植入式助听器（如骨锚式助听器、振动声桥）也可以帮助耳硬化症患者达到一定的实用听力，便于进行日常交流。Lawrence［30］将骨锚式助听器植入40例听力损失患者，其中部分为耳硬化症患者，其植入后的听力较植入前大有改善。Dumon认为在耳硬化症患者行镫骨足板造孔术的同时配合中耳振动声桥的植入不仅可以减小骨气导差还能使骨导声音得到更高的增益［31］。综上所述，耳硬化症的病因与许多因素有关，但并无定论，其治疗除手术外可供选择的方法并不多，其病因、发病机制及更好的治疗措施等都有待进一步深入研究。

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（2009－06－24收稿）

（本文编辑 雷培香）

10.3969／j.issn.1006－7299.2010.04.030

R764.32

A

1006－7299（2010）04－0404－04

1 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100730）